裴巧麗 王 敏 張小菜 李文婷 袁寧霞 徐 珊

(陜西中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院產(chǎn)科，陜西省咸陽市 712000，電子郵箱：176770565@qq.com)

HBV感染是引起乙型肝炎的主要原因，目前已經(jīng)成為全球公共衛(wèi)生問題。我國是一個(gè)乙肝大國，據(jù)報(bào)道，美國育齡女性的HBV感染率僅為0.4%，但我國高達(dá)2%～8%[1-2]。HBV感染導(dǎo)致的慢性肝炎是引起肝臟功能損害的重要原因，而肝臟是分泌膽汁、儲(chǔ)存糖原的主要場(chǎng)所，對(duì)維持血糖的穩(wěn)定具有重要作用。妊娠期間母體激素水平和免疫狀態(tài)的改變會(huì)影響HBV感染狀態(tài)，從而可能影響肝功能，加重糖代謝紊亂，影響妊娠過程[3]。但既往關(guān)于HBV的研究多針對(duì)正常人群，目前對(duì)于HBV感染與妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM)的關(guān)系以及HBV感染孕婦是否應(yīng)該進(jìn)行抗病毒治療尚缺乏統(tǒng)一意見。雖然隨著乙肝疫苗的廣泛應(yīng)用，母嬰HBV垂直傳播已經(jīng)得到有效控制，但是仍缺乏HBV感染對(duì)妊娠結(jié)局影響的系統(tǒng)研究。本研究探討HBV感染合并GDM患者妊娠結(jié)局的影響因素，以及抗病毒治療對(duì)妊娠結(jié)局的影響，為HBV感染合并GDM患者的臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2014年6月至2018年6月在我院建檔并住院分娩的350例合并HBV感染的GDM患者作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)HBV感染符合《慢性乙型肝炎防治指南(2015年版)》中的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)[4]；(2)GDM的診斷符合《妊娠合并糖尿病診治指南(2014)》的標(biāo)準(zhǔn)[5]；(3)單胎妊娠；(4)獲得患者及家屬知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)病例資料不完整的患者；(2)合并其他病毒感染的患者；(3)肝硬化、肝癌患者；(4)多胎妊娠患者；(5)其他原因?qū)е赂喂δ軗p傷的患者；(6)孕前糖尿病患者。根據(jù)肝功能是否正常分為肝功能正常的HBV感染組236例和乙肝組114例。并納入同期在我院建檔分娩的100例單純GDM患者為GDM組。3組患者的年齡、孕次、產(chǎn)次、流產(chǎn)史、體質(zhì)指數(shù)等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，具有可比性，見表1。入院時(shí)HBeAg陽性129例，將其中在后續(xù)檢測(cè)中發(fā)現(xiàn)肝功能持續(xù)異常而于妊娠后期接受拉米夫定(100 mg/d)抗病毒治療的71例患者(所有HBeAg陽性且肝功能異常者)作為抗病毒治療組，其余妊娠32周前僅接受保肝治療的58例患者作為保肝治療組。抗病毒治療組和保肝治療組患者的年齡、入院時(shí)ALT、AST、總膽紅素、總膽汁酸及HBV-DNA載量比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，具有可比性，見表2。

表1 乙肝組、HBV感染組、GDM組患者的一般資料比較

表2 抗病毒治療組和保肝治療組的一般資料比較(x±s)

1.2 研究方法

1.2.1 治療方法：所有患者妊娠期間采用口服降糖藥二甲雙胍或注射胰島素控制血糖至正常水平。保肝治療組的58例患者僅接受保肝護(hù)肝、利尿、降酶、退黃和調(diào)節(jié)免疫等常規(guī)治療；抗病毒治療組的71例患者在保肝治療組的治療基礎(chǔ)上，于妊娠后期接受口服拉米夫定抗病毒治療，1次/d，100 mg/次，服用至肝功能轉(zhuǎn)正常或分娩后6周。

1.2.2 觀察指標(biāo)：(1)收集所有研究對(duì)象的一般資料，包括年齡、產(chǎn)前體質(zhì)指數(shù)、孕次、產(chǎn)次。(2)測(cè)定入院時(shí)及分娩前的ALT(正常值為0～40 U/L)、AST(正常值為29～35 U/L)、總膽紅素(正常值為3.4～20.5 μmol/L)、總膽汁酸(正常值為0.1～10.0 μmol/L)評(píng)價(jià)肝功能，以上指標(biāo)超過正常范圍上限為陽性，肝功能恢復(fù)率=肝功能正常例數(shù)/總例數(shù)×100%。(3)測(cè)定入院時(shí)的血清HBeAg。(4)于分娩前采用聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)檢測(cè)血清HBV-DNA載量，HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率=HBV-DNA陰性例數(shù)/總例數(shù)×100%。(5)比較兩組并發(fā)癥及不良妊娠結(jié)局發(fā)生情況，其中并發(fā)癥包括妊娠高血壓、妊娠肝內(nèi)膽汁淤積癥、產(chǎn)后出血，不良妊娠結(jié)局包括自然流產(chǎn)或人工流產(chǎn)、早產(chǎn)、胎兒宮內(nèi)窘迫、巨大兒、低出生體重兒、新生兒窒息。其中妊娠高血壓定義：孕婦在未孕前或妊娠20周前血壓正常，而至妊娠20周后血壓開始升高至140/90 mmHg，或收縮壓超過原基礎(chǔ)血壓30 mmHg，舒張壓超過原基礎(chǔ)血壓15 mmHg；妊娠肝內(nèi)膽汁淤積癥定義：在妊娠期出現(xiàn)以皮膚瘙癢為主的癥狀、肝功能異常、伴有輕度黃疸，一旦分娩，瘙癢迅速消退，肝功能亦迅速恢復(fù)正常，黃疸亦自行消退；產(chǎn)后出血定義：胎兒娩出后24 h內(nèi)出血量超過500 mL；胎兒宮內(nèi)窘迫定義：胎心率或胎心監(jiān)護(hù)異常，胎動(dòng)減少或消失，胎兒生長受限，根據(jù)胎心監(jiān)護(hù)、胎動(dòng)計(jì)數(shù)胎兒頭皮氣血分析和胎兒生物物理評(píng)分評(píng)定；新生兒窒息定義：生后1 min內(nèi)無自主呼吸或未能建立規(guī)律呼吸，出現(xiàn)低氧血癥、高碳酸血癥和酸中毒，結(jié)合Apgar評(píng)分法來確定新生兒窒息。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以(x±s)表示，組間比較采用方差分析或t或t′檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和百分比表示，比較采用χ2檢驗(yàn)；采用Logistic回歸模型分析影響妊娠結(jié)局的危險(xiǎn)因素。以P<0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 乙肝組、HBV感染組、GDM組入院時(shí)肝功能指標(biāo)比較 乙肝組、HBV感染組、GDM組患者的ALT、AST、總膽紅素、總膽汁酸水平和HBeAg陽性率依次降低(均P<0.05)。見表3。

表3 3組患者的肝功能指標(biāo)比較

注：與GDM組比較，#P<0.05；與HBV感染組比較，*P<0.05。

2.2 乙肝組、HBV感染組、GDM組的并發(fā)癥及不良妊娠結(jié)局發(fā)生情況比較 乙肝組、HBV感染組、GDM組患者妊娠高血壓、流產(chǎn)、早產(chǎn)、巨大兒、新生兒窒息、低出生體質(zhì)量兒發(fā)生率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)；3組患者妊娠肝內(nèi)膽汁淤積癥、產(chǎn)后出血、胎兒宮內(nèi)窘迫發(fā)生率差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其中乙肝組均高于其他兩組(均P<0.05)。見表4。

表4 3組并發(fā)癥及不良妊娠結(jié)局發(fā)生情況比較[n(%)]

注：與GDM組比較，#P<0.05；與HBV感染組比較，*P<0.05。

2.3 抗病毒治療與保肝治療病情活動(dòng)患者的肝功能恢復(fù)和HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率及妊娠結(jié)局的對(duì)比 抗病毒治療組有62例(87.32%)患者分娩前肝功能恢復(fù)正常，42例(59.15%)患者HBV-DNA轉(zhuǎn)陰；保肝治療組經(jīng)保肝治療后有12例(20.69%)患者持續(xù)肝功能異常并且HBV-DNA持續(xù)升高，于妊娠32周開始采用拉夫米定100 mg/d 抗病毒治療，分娩前有10例(17.24%)患者肝功能恢復(fù)正常，7例(12.06%)患者HBV-DNA轉(zhuǎn)陰?？共《局委熃M發(fā)生并發(fā)癥或不良妊娠結(jié)局8例(11.27%)，其中發(fā)生胎兒宮內(nèi)窘迫4例，妊娠肝內(nèi)膽汁淤積癥3例，產(chǎn)后出血1例，未發(fā)生自然或人工流產(chǎn)；保肝治療組發(fā)生不良妊娠結(jié)局35例(60.34%)，其中發(fā)生自然流產(chǎn)3例，因肝功能異常自愿行人工流產(chǎn)終止妊娠2例，發(fā)生胎兒宮內(nèi)窘迫15例，妊娠肝內(nèi)膽汁淤積癥12例，產(chǎn)后出血3例。兩組患者治療期間均未發(fā)生其他嚴(yán)重不良反應(yīng)?？共《局委熃M患者的肝功能恢復(fù)率和HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率均高于保肝治療組(χ2=63.582，P<0.001；χ2=30.051，P<0.001)，并發(fā)癥/不良妊娠結(jié)局發(fā)生率低于保肝治療組(χ2=34.599，P<0.001)。

2.4 影響合并HBV感染的GDM患者并發(fā)癥或不良妊娠結(jié)局發(fā)生的多因素Logistic回歸分析 以合并HBV感染的GDM患者發(fā)生任一并發(fā)癥或不良結(jié)局為因變量(發(fā)生=1，未發(fā)生=0)，以可能影響并發(fā)癥和不良結(jié)局發(fā)生的因素年齡、孕次、產(chǎn)次，入院時(shí)的ALT、AST、總膽紅素、總膽汁酸、HBeAg，以及產(chǎn)前體質(zhì)指數(shù)、流產(chǎn)史、孕晚期抗病毒治療為自變量，進(jìn)行多因素非條件Logistic回歸分析，變量賦值情況見表5。結(jié)果顯示，ALT>40 U/L、AST>35 U/L、總膽紅素>20.5 μmol/L、總膽汁酸>10.0 μmol/L、HBeAg陽性均是發(fā)生并發(fā)癥或不良妊娠結(jié)局的危險(xiǎn)因素(均P<0.05)。見表6。

表5 變量賦值情況

表6 影響不良妊娠結(jié)局的多因素Logistic回歸分析

3 討 論

GDM主要是由于機(jī)體胰島素分泌絕對(duì)或相對(duì)不足導(dǎo)致的血糖持續(xù)升高所致，其中胰島素抵抗是最重要的原因[6]。為了減輕對(duì)胎兒的排斥，妊娠期間母體的免疫功能減弱，免疫清除功能不足，因此HBV易在肝臟定植。HBV是一種嗜肝性病毒，除了侵犯肝臟外，還會(huì)侵犯胰腺、胃腸道等消化系統(tǒng)[7]?；颊咴诟腥綡BV后，機(jī)體啟動(dòng)的細(xì)胞免疫系統(tǒng)在清除HBV病毒的同時(shí)也會(huì)損傷肝細(xì)胞，一方面肝臟的損傷不利于糖原代謝，可能會(huì)加重GDM病情，另一方面，隨血液循環(huán)進(jìn)入消化道的HBV可能會(huì)損傷胰腺組織，加重胰島素抵抗，進(jìn)而加重GDM癥狀[8]。近年來，越來越多的研究表明HBV感染、妊娠、糖尿病之間存在密切關(guān)系，即母體妊娠時(shí)感染HBV的風(fēng)險(xiǎn)升高，HBV感染后對(duì)免疫功能、肝功能的損害可能會(huì)加重GDM，從而影響母嬰妊娠結(jié)局[9-10]。

ALT、AST、總膽紅素、總膽汁酸是肝功能和膽汁排泄的衡量指標(biāo)，HBeAg是乙肝病毒活躍復(fù)制的反映指標(biāo)，這些指標(biāo)可以反映機(jī)體HBV感染狀態(tài)和肝功能狀態(tài)。本研究結(jié)果顯示，GDM組、HBV感染組和乙肝組患者入院時(shí)的ALT、AST、總膽紅素、總膽汁酸水平及HBeAg陽性率均依次升高(均P<0.05)。進(jìn)一步比較3組的并發(fā)癥及不良妊娠結(jié)局發(fā)生情況，結(jié)果顯示，乙肝組患者妊娠肝內(nèi)膽汁淤積癥、產(chǎn)后出血、胎兒宮內(nèi)窘迫發(fā)生率均高于HBV感染組和GDM組，與陳莉等[11]報(bào)告的研究結(jié)果相似。推測(cè)HBV活動(dòng)性繁殖引起的肝功能損傷可能是引起并發(fā)癥及不良妊娠結(jié)局的原因。胎兒宮內(nèi)窘迫與母體因素密切相關(guān)，是合并乙肝患者的常見不良妊娠結(jié)局，HBV感染導(dǎo)致肝功能異常會(huì)引起孕母膽汁代謝障礙、肝內(nèi)膽汁淤積和胎盤絨毛膽汁淤積，進(jìn)而引起絨毛血管病變，這會(huì)進(jìn)一步減弱胎盤的血液循環(huán)，引起胎兒宮內(nèi)供氧不足，造成胎兒宮內(nèi)窘迫[12]，且這種損害作用隨著肝功能受損的嚴(yán)重程度增加而增加。此外肝功能損害還會(huì)引起凝血功能障礙，李燕妮等[13]研究發(fā)現(xiàn)，乙肝患者存在凝血功能異常，這與HBV-DNA載量呈正相關(guān)性，因而在分娩時(shí)會(huì)加重產(chǎn)生出血風(fēng)險(xiǎn)。周明芳等[14]研究發(fā)現(xiàn)，妊娠肝內(nèi)膽汁淤積癥合并HBV感染會(huì)引起妊娠高血壓發(fā)生率升高，但在本研究中3組患者妊娠高血壓發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，這可能與本研究樣本量較少有關(guān)。

目前關(guān)于妊娠期合并HBV感染患者的臨床治療仍存爭議。對(duì)于重型肝炎患者，通常推薦進(jìn)行抗病毒治療。在妊娠早期，考慮到抗核苷酸藥物可能對(duì)胎兒造成影響，因此目前暫無孕早期抗HBV推薦用藥；對(duì)于病癥較輕的患者，需要綜合考慮母體的肝病嚴(yán)重程度，對(duì)于HBeAg陽性的患者在孕晚期可考慮進(jìn)行抗病毒治療，但目前暫無統(tǒng)一定論。本研究中，保肝治療組在保肝治療過程中有12例患者持續(xù)肝功能異常并且HBV-DNA持續(xù)升高，于妊娠32周開始采用拉夫米定100 mg/d 抗病毒治療。結(jié)果顯示，抗病毒治療組患者的肝功能恢復(fù)率和HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率均高于保肝治療組，并發(fā)癥和不良妊娠結(jié)局發(fā)生率低于抗病毒治療組(均P<0.05)。這提示，在孕晚期對(duì)病情活動(dòng)患者采用拉夫米定進(jìn)行抗病毒治療，能改善患者肝功能，提高肝功能恢復(fù)率及HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率，同時(shí)有效地降低不良妊娠結(jié)局發(fā)生率，且未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。有學(xué)者認(rèn)為無癥狀的HBV攜帶對(duì)新生兒結(jié)局無不良影響，但是會(huì)降低嬰兒的Apgar評(píng)分[15]；但也有調(diào)查結(jié)果顯示，HBsAg陽性和HBeAg陽性孕母所分娩的新生兒感染和遠(yuǎn)期并發(fā)癥的發(fā)生率更高，并可能導(dǎo)致不良妊娠結(jié)局[16]。朱云霞等[17]研究發(fā)現(xiàn)，抗病毒治療對(duì)ALT升高的HBV感染者分娩前的HBsAg無明顯影響，但能降低HBV-DNA的含量，減少其對(duì)胎兒的風(fēng)險(xiǎn)。本研究對(duì)所有可能影響合并HBV感染的GDM患者發(fā)生并發(fā)癥和不良妊娠結(jié)局的因素進(jìn)行Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，ALT>40 U/L、AST>35 U/L、總膽紅素>20.5 μmol/L、總膽汁酸>10.0 μmol/L、HBeAg陽性是合并HBV感染的GDM患者發(fā)生并發(fā)癥及不良妊娠結(jié)局的危險(xiǎn)因素(均P<0.05)。這提示，對(duì)于HBeAg陽性且肝功能異常的患者來說，抗病毒治療能有效地抑制HBV的復(fù)制，減輕肝臟損傷，促進(jìn)膽汁排泄，恢復(fù)肝功能，有助于肝臟進(jìn)行糖原代謝，減輕糖尿病病情，降低并發(fā)癥及不良妊娠結(jié)局發(fā)生率。

綜上所述，ALT>40 U/L、AST>35 U/L、總膽紅素>20.5 μmol/L、總膽汁酸>10.0 μmol/L、HBeAg陽性是合并HBV感染的GDM患者發(fā)生不良妊娠結(jié)局的危險(xiǎn)因素，HBeAg陽性且肝功能異常患者在孕晚期進(jìn)行抗病毒治療能有效地抑制HBV病毒復(fù)制，減輕肝臟損傷，促進(jìn)膽汁排泄，恢復(fù)肝功能，減輕糖尿病病情，并降低并發(fā)癥及不良妊娠結(jié)局發(fā)生率。