周 琴 周國芳 董 良 陳亞男 李海金

中國醫(yī)科大學(xué)紹興醫(yī)院 浙江 紹興 312030

手足綜合征（HFS）是惡性腫瘤患者在接受抗腫瘤藥物治療過程中出現(xiàn)的特征性皮膚毒性反應(yīng)，不僅會嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，甚至?xí)?dǎo)致治療藥物減量或者終止，從而影響治療進(jìn)程和療效[1]。近年來，隨著小分子酪氨酸激酶抑制劑的廣泛使用，抗腫瘤分子靶向藥物導(dǎo)致的HFS越來越受到重視，西醫(yī)治療HFS多采用減少抗腫瘤藥物劑量或停藥，口服環(huán)氧化酶2（COX-2）抑制劑、維生素等,效果均不理想[1]。中醫(yī)學(xué)在腫瘤治療和不良反應(yīng)防治方面有其獨(dú)到之處。筆者采用溫陽活絡(luò)方中藥熏洗治療抗腫瘤分子靶向藥物相關(guān)性HFS，取效較好，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料：選取2017年1月至2019年10月中國醫(yī)科大學(xué)紹興醫(yī)院腫瘤內(nèi)科收治的惡性腫瘤分子靶向藥物治療后出現(xiàn)HFS的患者124例，男78例，女46例；年齡31～74歲，中位年齡56.00±5.23歲；其中胃癌48例，肺癌36例，肝癌24例，腎癌12例，胃腸間質(zhì)瘤4例；致HFS相關(guān)分子靶向藥物為阿帕替尼62例，安羅替尼33例，索拉非尼19例，舒尼替尼7例，?？颂婺?例；病程12～36天，中位病程23.02±1.23天。全部患者均告知藥物或中藥方劑的治療內(nèi)容及注意事項(xiàng)，簽署知情同意書，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組和觀察組，各62例，兩組患者基本資料均衡性好，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 診斷與入組標(biāo)準(zhǔn)：西醫(yī)診斷：經(jīng)病理確診惡性腫瘤，接受抗腫瘤分子靶向藥物治療后出現(xiàn)藥物相關(guān)性HFS患者，采用美國國立癌癥研究所（NCI）指定的HFS分級標(biāo)準(zhǔn)[1]。中醫(yī)診斷：參照“血痹病”“虛痹”，辨為氣血虛痹或陽虛痹，確定以下辨證要點(diǎn)：面色少華，乏力肢軟，食少便溏，畏寒肢冷；舌淡白，脈沉細(xì)或細(xì)弱[2]。入組標(biāo)準(zhǔn)：符合上述中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)，無心、肝、腎功能異常，預(yù)計生存時間大于6個月，且依從性好，排除糖尿病、自身免疫性疾病及其他疾病引起的肢端病變者。

1.3 治療方法：觀察組：溫陽活絡(luò)方中藥熏洗治療，方劑組成：桂枝10g，艾葉、細(xì)辛、川芎、紅花、甘草各15g，干姜、紫草、桃仁、當(dāng)歸、白芍、黃芪各20g，雞血藤、赤芍各30g。將中藥加水2000ml浸泡30分鐘，煮沸后文火煎煮半小時，取全部藥液放入電動控溫熏洗器中，加水至水位超出踝關(guān)節(jié)5cm，保持水溫42℃，患者把雙手/足放入水中熏洗半小時，每天2次，連續(xù)4周。對照組：常規(guī)西醫(yī)治療，甲鈷胺片[衛(wèi)材（中國）藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字：H20143107]0.5mg/次，每天3次，口服；尿素軟膏（馬應(yīng)龍藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字：H42022386）均勻外涂，保證皮膚濕潤，每天3次，連續(xù)4周。

兩組均于治療4周后評估療效，并記錄不良反應(yīng)。

1.4 觀察指標(biāo)和評價標(biāo)準(zhǔn)：依據(jù)美國NCI制定的HFS分級標(biāo)準(zhǔn)[1]分為Ⅰ～Ⅲ級，Ⅰ級為手、足部無痛性紅斑，感覺麻木、遲鈍、不適，但不影響日?；顒?；Ⅱ級為手、足部疼痛性紅斑，感覺不適、腫脹，已影響日?；顒?；Ⅲ級為手、足部出現(xiàn)濕性脫屑，并出現(xiàn)潰瘍、水皰，感覺嚴(yán)重不適，嚴(yán)重影響日?；顒?，甚至不能工作；等級升高者為無效，等級不變者為穩(wěn)定，等級降低1級者為有效，等級降低2級及以上者為顯效，顯效+有效為有效率（RR），顯效+有效+穩(wěn)定為疾病控制率（DCR）。用數(shù)字評分法(NRS)評估患者疼痛變化：0分為無痛，1～3分為輕度疼痛，4～6分為中度疼痛，7～10分為重度疼痛。采用生活質(zhì)量指數(shù)(DLQI)量表觀察兩組患者治療前后生活質(zhì)量變化。應(yīng)用中醫(yī)證候分級量表評估兩組患者治療前后中醫(yī)證候積分變化：0分，無癥狀；2分，癥狀輕度，無或輕微影響生活；4分，癥狀中度，明顯影響生活；6分，癥狀重度，嚴(yán)重影響生活；8分，癥狀極重度，生活不能自理。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析：采用SPSS 24.0統(tǒng)計軟件包進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，計量資料采用±s表示，計數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，組間比較采用t檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者近期療效比較：見表1。

2.2 兩組患者NRS和DLQI的比較：見表2。

2.3 兩組患者中醫(yī)證候積分的比較：見表3。

2.4 兩組患者不良反應(yīng)比較：兩組患者均無治療相關(guān)性不良反應(yīng)，觀察組患者舒適度更高，兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

表1 兩組患者近期療效比較

表2 兩組NRS、DLQI評分變化（±s）

表2 兩組NRS、DLQI評分變化（±s）

注：與對照組比較，*P＜0.05。

DLQI 11.52±3.31 7.24±2.68 11.73±3.51 5.24±2.46*組別對照組例數(shù)62觀察組62時間治療前治療后治療前治療后NRS（分）5.15±1.94 1.64±0.76 5.13±1.91 0.82±0.64*

表3 兩組中醫(yī)證候積分變化（±s，分）

表3 兩組中醫(yī)證候積分變化（±s，分）

注：與對照組比較，*P＜0.05。

組別對照組觀察組面色微黃3.65±1.41 1.25±0.67 3.71±1.38 0.65±0.41*例數(shù)62 62時間治療前治療后治療前治療后手足麻木5.32±1.53 2.12±0.68 5.28±1.54 1.14±0.63*刺痛拒按4.78±1.38 1.68±0.65 4.81±1.42 0.92±0.59*肌膚甲錯4.35±1.52 1.43±0.54 4.32±1.60 0.73±0.52*

3 討論

靶向藥物導(dǎo)致HFS的發(fā)生機(jī)制可能是多激酶抑制劑通過抑制血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）的生長，阻斷其信號通路，不僅發(fā)揮抗腫瘤作用，同時因抑制了VEGF受體，導(dǎo)致周圍毛細(xì)血管損傷，而手足部日?；顒宇l率的增加又進(jìn)一步加劇毛細(xì)血管損傷，使有害物質(zhì)進(jìn)入皮膚組織，產(chǎn)生炎癥反應(yīng)[1]。靶向藥物中以索拉非尼和阿帕替尼發(fā)生HFS的概率較高。目前西醫(yī)治療HFS主要有尿素軟膏、糖皮質(zhì)激素、維生素以及COX-2抑制劑等，臨床應(yīng)用顯示上述藥物在防治HFS方面均療效有限[2]。

根據(jù)臨床相關(guān)癥狀，HFS可歸屬中醫(yī)學(xué)中“血痹”范疇。本病病因多為虛、邪、瘀，病機(jī)乃氣血虛弱、運(yùn)行不暢，而抗腫瘤藥物屬于“藥毒”范疇，藥毒損傷脾胃致氣血失調(diào)、血行瘀滯。中晚期惡性腫瘤患者反復(fù)經(jīng)受抗腫瘤藥物藥毒損傷，機(jī)體多具氣血兩虛、陽氣不足的特點(diǎn)，因而HFS多辨為氣血虛痹或陽虛痹[3]。因接受抗腫瘤治療的患者大多伴有消化道癥狀，口服治療受挫。前人認(rèn)為，若病有定所，在皮膚筋骨之間，可中藥外治，藥入毛孔，通達(dá)經(jīng)絡(luò)，較口服尤有力。中藥熏洗是中西醫(yī)治的精髓，被用于多種疾病[4]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究認(rèn)為，中藥浸浴是以辨證論治為原則選用合適中藥，使用藥液熏洗患者局部，其藥力、熱力可以疏通皮脂腺、汗腺、毛孔，藥物的有效成分可以通過肌膚表面浸透到毛細(xì)血管極為豐富的真皮層吸收進(jìn)入血液循環(huán)，發(fā)揮去腐生肌、驅(qū)寒止痛的功效[5]。

本研究所采用溫陽活絡(luò)方中，桂枝、艾葉、干姜發(fā)散風(fēng)寒、溫陽通經(jīng)，赤芍、紫草清熱涼血、入營散瘀，細(xì)辛、川芎善行走竄、散寒入絡(luò)、溫經(jīng)止痛、通達(dá)上下，紅花、桃仁、雞血藤活血化瘀、通絡(luò)調(diào)經(jīng)，當(dāng)歸、白芍、黃芪補(bǔ)血益氣，甘草調(diào)和。全方以溫通陽氣、活血化瘀、通絡(luò)止痛為主，且氣味辛香，穿透力較強(qiáng)，水煎劑經(jīng)皮膚吸收良好，無明顯過敏反應(yīng)，對改善肢端末梢微循環(huán)，防治靶向藥物相關(guān)性手足綜合征效果滿意，操作簡便，值得運(yùn)用研究。