李亞奧 修雙玲，2* 王 立

(1.首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院內(nèi)分泌科，北京 100053; 2.首都醫(yī)科大學(xué)老年醫(yī)學(xué)系，北京 100053)

2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus, T2DM)及骨質(zhì)疏松均為中老年人常見多發(fā)疾病。2型糖尿病患者罹患骨質(zhì)疏松癥以及發(fā)生跌倒骨折的風(fēng)險(xiǎn)明顯高于正常人[1]。文獻(xiàn)[2]報(bào)道我國中老年人群的骨質(zhì)疏松總體患病率為23%(19%～26%),其中男性占16%(12%～20%)。男性骨質(zhì)疏松受到越來越多的關(guān)注。骨質(zhì)疏松的發(fā)生導(dǎo)致患者骨折風(fēng)險(xiǎn)增加、生活質(zhì)量下降、住院率及病死率增加，對老年人健康產(chǎn)生嚴(yán)重影響。因此，早期篩查并治療骨質(zhì)疏松意義重大。

骨質(zhì)疏松的影響因素包括年齡、性別、維生素D缺乏、生活方式、營養(yǎng)狀態(tài)和神經(jīng)肌肉功能等[3]。肌肉和骨骼為運(yùn)動系統(tǒng)的兩大組成部分，二者關(guān)系密切。2型糖尿病患者存在胰島素抵抗、慢性炎性反應(yīng)、線粒體功能紊亂以及蛋白質(zhì)非酶糖化所產(chǎn)生的糖基化終末產(chǎn)物(advanced glycation end products,AGEs)蓄積等病理狀態(tài)，這些可能與一種年齡相關(guān)性疾病——肌少癥密切相關(guān)[4]。伴隨年齡增長，骨骼肌質(zhì)量、力量及功能的下降，這種年齡相關(guān)的骨骼肌改變被稱為是肌少癥。肌少癥是骨量減少的重要因素之一,目前極少有研究關(guān)注男性2型糖尿病患者肌少癥及骨質(zhì)疏松癥的相關(guān)關(guān)系。因此，本研究旨在探討中老年男性2型糖尿病人群中肌少癥與骨密度的相關(guān)性。

1 對象與方法

1.1 研究對象

納入首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院內(nèi)分泌科2016年5月至2017年4月期間住院的大于55歲的男性T2DM病例218例，病例均符合2013年美國糖尿病學(xué)會(American Diabetes Association,ADA)糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]。排除病例標(biāo)準(zhǔn)：①1型糖尿病、特殊類型糖尿??；②伴有糖尿病急性合并癥、感染或其他系統(tǒng)性疾病及腫瘤等；③合并影響骨或鈣代謝的疾病或近期服用影響骨代謝的藥物?；颌懿荒芘c調(diào)查者溝通交流，不能進(jìn)行握力測定或者6 m步速實(shí)驗(yàn)者。

1.2 研究方法

1.2.1 臨床資料

所有受試者由專人測量身高、體質(zhì)量，受試者穿輕便衣物并赤足測量，計(jì)算體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)。受試者各部位的肌肉含量、脂肪含量及骨密度等采用雙能X線吸收儀(Lunar iDXA, GE公司，美國) 測定。四肢骨骼肌質(zhì)量(appendicular skeletal muscle mass,ASM) 是雙上肢及雙下肢骨骼肌含量的總和[6]。四肢骨骼肌質(zhì)量指數(shù)(appendicular skeletal muscle mass index, ASMI)定義為ASM(kg)除以身高(height, m)的平方(ASM·H-2)[6]。受試者肌力采用測量握力的方法評估：JAMAR 握力計(jì)，計(jì)量單位為千克(kg)。受試者取端坐位，雙腳自然置于地面，屈膝屈髖90°，屈肘90°，上臂與胸平貼，前臂中立位，伸腕0～30°，左右各測量3次取最大值。受試者的軀體功能采用6 m步行測試法進(jìn)行評估：用記號筆在平地上畫出一條12 m直線距離, 分別標(biāo)記出起點(diǎn)、3 m點(diǎn)、9 m點(diǎn)和終點(diǎn)。受試者從起點(diǎn)開始行走，行至3m線時(shí)開始計(jì)時(shí)，行至9m時(shí)計(jì)時(shí)結(jié)束。測試3次，取其中最快一次的步速納入統(tǒng)計(jì)。

空腹大于8 h以上，采集肘靜脈血測定。采用全自動生化分析儀(日立7600型, Hitachi公司，日本)測定空腹血糖(fasting plasma glucose, FPG)、三酰甘油(triglyceride, TG)、總膽固醇(total cholesterol, TC)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein-cholesterol, LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein-cholesterol, HDL-C)。并測定糖化血紅蛋白(hemoglobin A1c, HbA1c)。使用液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜法測定維生素D3(Vitamin D3)。用放射免疫分析法測定空腹胰島素及空腹C肽，計(jì)算胰島素抵抗指數(shù)(homeostasis model assessment of insulin resistance, HOMA-IR): 空腹血糖×空腹胰島素/22.5。

1.2.2 肌少癥、骨質(zhì)疏松癥診斷標(biāo)準(zhǔn)

本研究采用Baumgartner等[7]在1998年制定的肌少癥診斷標(biāo)準(zhǔn)即四肢骨骼肌質(zhì)量指數(shù)(ASM·H-2)低于青年人群平均值的2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差；其男性肌少癥診斷切點(diǎn)值為7.26 kg·m-2。

骨質(zhì)疏松癥診斷標(biāo)準(zhǔn)：雙能X線吸收儀檢測腰椎、左股骨頸、右股骨頸骨密度(bone mineral density, BMD)，采用世界衛(wèi)生組織(World Health Organization,WHO)診斷標(biāo)準(zhǔn)T值≤-2.5標(biāo)準(zhǔn)差(standard deviation,SD)為骨質(zhì)疏松癥，如伴有脆性骨折史者為重度骨質(zhì)疏松癥；T值<-1.0SD且T值>-2.5SD為骨量減少。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 一般臨床資料及人體測量參數(shù)比較

共218名大于55歲的男性受試者納入本研究，平均年齡(66.73±6.86)歲，平均BMI為(25.76±3.53)kg·m-2。腰椎BMD為(1.21±0.21)g·cm-2，左、右股骨頸BMD分別為(0.96±0.16)g·cm-2和(0.95±0.16) g·cm-2。

按Baumgartner診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]，76例患者為肌少癥，患病率為34.86%。按WHO骨質(zhì)疏松癥診斷標(biāo)準(zhǔn)，糖尿病骨質(zhì)疏松患者有49人(22.48%)。糖尿病肌少癥組中骨質(zhì)疏松人數(shù)為27人(35.53%)，非骨質(zhì)疏松人數(shù)為49人(64.47%)；糖尿病非肌少癥組中骨質(zhì)疏松人數(shù)為22人(15.49%)，非骨質(zhì)疏松人數(shù)為120人(84.50%)。糖尿病肌少癥組受試者的骨量(腰椎、左股骨頸、右股骨頸BMD及T值)均明顯低于糖尿病非肌少癥組，兩者之間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),詳見表1。

如表2所示，糖尿病肌少癥組患者年齡、糖化血紅蛋白顯著高于非肌少癥組(P<0.05)。按年齡分組，≥75歲組肌少癥患病率顯著增加。兩組的病程、總膽固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、空腹血糖、維生素D3、睪酮及HOMA-IR濃度差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

糖尿病肌少癥受試者的BMI、ASM、ASMI、握力、上肢肌肉質(zhì)量、下肢肌肉質(zhì)量、上肢脂肪質(zhì)量、下肢脂肪質(zhì)量均顯著低于糖尿病非肌少癥組(P< 0. 05)。糖尿病肌少癥組的步速、下肢/上肢肌肉含量、肌肉脂肪比與非肌少癥組相比，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P> 0.05)，詳見表3。

表1 各組T值及骨密度值比較

ItemSarcopenia(n=76)Non-sarcopenia(n=142)PT valuesLumbar spine-1.01±1.57-0.46±1.730.022Left femoral neck-1.45±1.35-0.81±1.200.000Right femoral neck-1.46±1.15-0.89±1.090.000BMD/(g·cm-2)Lumbar spine 1.16±0.20 1.24±0.210.005Left femoral neck0.90±0.181.00±0.150.000Right femoral neck0.88±0.170.98±0.140.000 BMD: bone mineral density.

表2 兩組臨床資料的比較

ItemSarcopenia(n=76)Non-sarcopenia (n=142)PAge/a69.13±7.7665.45±6.030.001 55-6423(25.00)69(75.00)0.000 65-74 34(35.79)61(64.21)- ≥75 20(64.52)11(35.48)-Course of the disease/a14.68±8.67 14.95±8.52 0.826FPG/(mmol·L-1)9.65±3.579.12±3.580.304HbA1c/%9.00±1.908.46±1.830.043TC/(mmol·L-1)4.09±1.094.24±1.090.351TG/(mmol·L-1)1.30(0.95,2.01)1.34(0.93,2.50)0.290HDL-C/(mmol·L-1)1.06±0.281.13±0.390.070LDL-C/(mmol·L-1)2.52±0.902.61±0.870.097Ts/(ng·dL-1)348.26(277.24,396.25)333.41(271.82,430.43)0.879Vitamin D3/(ng·mL-1)21.76±8.3923.55±8.17 0.134HOMA-IR4.24(2.41-7.27)4.90(2.58-9.39)0.237

FPG: fasting plasma glucose;HbA1c:hemoglobin A1c;TC:total cholesterol;TG:triglyceride;HDL-C: high density lipoprotein-cholesterol;LDL-C: low density lipoprotein-cholesterol;Ts:testosterone;HOMA-IR:homeostasis model assessment of insulin resistance.

表3 兩組患者身體成分及功能測定指標(biāo)的比較

BMI: body mass index;ASM: appendicular skeletal muscle mass;ASMI: appendicular skeletal muscle mass index;HS:hand strength;GS: gait speed;L/U: the ratio of lower limb muscle mass and upper limb muscle mass;A/B: the ratio of appendicular skeletal muscle mass and body mass;L/B: the ratio of lower limb muscle mass and body mass;M/F: the ratio of muscle mass and fat mass.

2.2 中老年男性2型糖尿病患者骨質(zhì)疏松的多因素回歸分析

中老年男性2型糖尿病患者骨質(zhì)疏松的多元Logistic回歸分析顯示，肌少癥為骨質(zhì)疏松癥發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(OR=2.76，95%CI: 1.20～6.34，P=0.017)(表4)。

表4 中老年男性2型糖尿病患者骨質(zhì)疏松的多元Logistic回歸分析

3 討論

骨密度以及肌肉質(zhì)量隨年齡增長而下降的幅度十分顯著[8]。研究[9]顯示，大約在35歲之后肌肉質(zhì)量、肌力及肌肉強(qiáng)度表現(xiàn)出明顯的下降，中老年人的衰退趨勢更加明顯。肌少癥和骨質(zhì)疏松癥從發(fā)病機(jī)制到生存預(yù)后都存在密切的聯(lián)系，本研究顯示，中老年男性2型糖尿病患者肌少癥為骨質(zhì)疏松的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

Kim等[10]研究顯示，大于60歲男性2型糖尿病患者肌少癥患病率為19%。Anbalagan等[11]研究結(jié)果顯示，2型糖尿病人群肌少癥前期的患病率為39.5%，且ASMI與BMI、年齡、空腹血糖等因素相關(guān)。本研究顯示，大于55歲的男性糖尿病人群中，肌少癥患病率34.86%。糖尿病肌少癥的患病率在國內(nèi)、外的相關(guān)研究中差異較大，考慮可能是由于研究對象的偏倚、研究人群的種族差異和研究方法的不同等原因造成。

Sugimoto等[12]研究表明，肌少癥患病率隨糖化血紅蛋白濃度的升高呈線性增加。韓國學(xué)者Yoon等[13]也發(fā)現(xiàn)在糖化血紅蛋白大于8.5%時(shí)肌肉功能狀態(tài)下降，肌少癥患病率顯著增加。本研究亦顯示肌少癥組的糖化血紅蛋白高于非肌少癥組。高血糖對肌肉組織的毒性作用具體機(jī)制尚未完全闡明，目前AGEs蓄積[14]以及骨骼肌細(xì)胞外基質(zhì)改變學(xué)說得到廣泛認(rèn)同[15]。糖尿病血糖控制不佳與肌少癥相互影響，血糖升高可導(dǎo)致肌肉質(zhì)量和功能下降，肌肉質(zhì)量的丟失反過來可使葡萄糖處理能力下降，從而進(jìn)一步對葡萄糖代謝產(chǎn)生負(fù)面影響[1,16]。

目前關(guān)于肌肉質(zhì)量下降和骨質(zhì)丟失相關(guān)性的研究結(jié)果不一致。Coin等[17]的研究表明，年齡相關(guān)的骨骼肌質(zhì)量減少與骨質(zhì)丟失可能無相關(guān)性。但近年大多數(shù)的研究結(jié)論顯示兩者存在一定的相關(guān)性，如Wu等[18]的研究結(jié)果顯示，患有肌少癥的受試者患骨質(zhì)疏松癥的風(fēng)險(xiǎn)要明顯高于非肌少癥者(OR=1.59，95%CI: 1.996～8.142)。一項(xiàng)包括198名大于60歲男性的研究顯示，肌少癥前期及肌少癥組骨密度低于非肌少癥組[19]。本研究亦顯示，糖尿病肌少癥者的骨質(zhì)疏松癥的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加 (OR=2.76，95%CI: 1.20～6.34，P=0.017)。骨骼肌質(zhì)量與BMD密切相關(guān)，原因可能是肌肉質(zhì)量減少、肌肉功能下降造成中老年人體力活動減少，骨骼肌對骨架結(jié)構(gòu)的機(jī)械刺激下降，繼而造成成骨作用的衰退、骨-肌單位逐漸萎縮[20-21]。年齡相關(guān)的肌肉質(zhì)量下降及骨量流失幾乎是同時(shí)進(jìn)行的，肌肉質(zhì)量下降主要表現(xiàn)為II型肌纖維萎縮并伴隨骨骼質(zhì)量及精細(xì)結(jié)構(gòu)逐漸破壞。這兩種生物學(xué)效應(yīng)可能受生長激素(growth hormone，GH)、胰島素樣生長因子-1(insulin-like growth factor-1, IGF-1)、磷脂酰肌醇-3-激酶(phosphoinositide 3-kinase, PI3K)及蛋白激酶B信號通路等因素的共同影響[22]。IGF-1的結(jié)構(gòu)與胰島素相似，是影響肌肉、骨骼生長的重要介質(zhì)之一，它通過特異性受體IGF-1R發(fā)揮作用，IGF-1R是PI3K/Akt信號通路的有效激活因子之一，PI3K/Akt信號通路通過調(diào)節(jié)各種基因的表達(dá)，從而刺激肌細(xì)胞與成骨細(xì)胞的生長和增生[22-23]。在一些如糖尿病、類固醇肌病等慢性疾病中，由于胰島素抵抗及其他特定激素濃度降低，可導(dǎo)致IGF-1/PI3K/Akt通路的激活減少，從而進(jìn)一步導(dǎo)致骨代謝改變和肌肉萎縮[24]。遺傳、內(nèi)分泌和機(jī)械因素以及炎性反應(yīng)和營養(yǎng)狀態(tài)同時(shí)影響肌肉組織和骨代謝，本研究未發(fā)現(xiàn)2型糖尿病患者中肌少癥與維生素D、睪酮等指標(biāo)的相關(guān)性。但由于本研究為單樣本、樣本量偏小的橫斷面研究，尚不能確定肌少癥與骨質(zhì)疏松的因果關(guān)系。未來需要設(shè)計(jì)完善的大樣本、多中心及前瞻性的研究去探索肌少癥與骨質(zhì)疏松的相互關(guān)系。

握力可以很好地反映全身的肌肉力量，并因其實(shí)用性、無創(chuàng)性及相對低成本的優(yōu)點(diǎn)被各大臨床試驗(yàn)廣泛應(yīng)用。肌力是維持人體必需的行為功能所必需的，肌力下降是引起跌倒的重要因素[25]。既往關(guān)于握力與骨質(zhì)疏松關(guān)系的研究結(jié)果不一致[19,26-27]。本研究顯示，糖尿病肌少癥者握力顯著低于糖尿病非肌少癥者。握力與骨密度研究結(jié)果的不一致，可能與研究對象的偏倚、研究人群的差異有關(guān)。因此，需要更進(jìn)一步大樣本的前瞻性研究證實(shí)兩者間的相互關(guān)系。

本研究顯示，中老年男性T2DM患者的肌少癥與骨質(zhì)疏松癥密切相關(guān)。提示應(yīng)對中老年男性T2DM患者進(jìn)行肌肉減少癥早期篩查，以實(shí)現(xiàn)對骨質(zhì)疏松的早期預(yù)防和及時(shí)干預(yù)。