陳 艷 李 源 李海靜

多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome,PCOS)是常見的婦科內(nèi)分泌疾病，以月經(jīng)稀發(fā)、閉經(jīng)、多毛、不孕等為主要臨床表現(xiàn)，可伴隨血清睪酮水平異常、慢性無排卵及糖耐量異常等，遠期可導致高血壓、糖尿病、高血脂等多種代謝并發(fā)癥風險增高，嚴重影響患者身心健康及生活質(zhì)量[1]。高雄激素血癥及胰島素抵抗(insulin resistance,IR)是公認的PCOS發(fā)病機制[2]。地屈孕酮能夠抑制雄激素合成，調(diào)節(jié)機體內(nèi)分泌，但單獨使用治療PCOS的療效欠佳，尤其是肥胖患者的妊娠率較低[3]。阿司匹林是常見的非甾體抗炎藥，研究[4]發(fā)現(xiàn)，其能夠抑制PCOS患者炎癥反應，改善性激素水平，有助于提高妊娠率。本研究旨在觀察阿司匹林聯(lián)合地屈孕酮治療對PCOS患者胰島功能、性激素水平、促排卵及臨床妊娠率等的影響，為PCOS的治療提供一定指導，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇嘉祥縣人民醫(yī)院2017年1月至2018年6月收治的160例PCOS不孕患者作為研究對象。采用隨機數(shù)字表分為對照組與觀察組，每組80例。兩組患者一般資料進行比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 納入與排除標準 納入標準：①符合PCOS診斷標準[5]者；②入組前3個月內(nèi)均無激素類藥物使用史者；③有自然妊娠意愿者；④愿意配合治療及接受隨訪者。排除標準：①伴甲狀腺疾病的內(nèi)分泌疾病史者；②急慢性感染者；③心肝腎等臟器嚴重病變者；④對本試驗用藥過敏者；⑤伴其他婦科疾病者；⑥伴PCOS以外的其他不孕因素者。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準同意，所有患者及家屬均對本研究充分知情，并自愿簽署患者知情同意書。

1.3 方法 對照組于月經(jīng)周期第5 天予以地屈孕酮片(荷蘭Abbott Biologicals B.V公司,注冊證號H20170221，)口服治療，每次10 mg，每天1次，連續(xù)用藥21 d。觀察組在對照組基礎上增加阿司匹林腸溶片(拜耳醫(yī)藥保健有限公司,國藥準字J20130078)口服，每次50 mg，每天2次，連續(xù)用藥至排卵當日(即雙相體溫的出現(xiàn))。兩組患者均于月經(jīng)周期第12天行B超檢測卵泡直徑及子宮內(nèi)膜發(fā)育情況，當子宮內(nèi)膜厚度≥7 mm、不少于1個卵泡直徑≥18 mm時，于腹部皮下注射醋酸曲普瑞林注射液(長春金賽藥業(yè)有限責任公司，國藥準字H20044922)0.1 mg誘發(fā)排卵，48 h后，B超確認排卵。

1.4 觀察指標

1.4.1 性激素水平 于患者月經(jīng)第2～5 天采集清晨空腹狀態(tài)外周靜脈血10 mL，離心(1 500 r/min)10 min，留取血清，采用化學發(fā)光免疫分析儀(深圳市新產(chǎn)業(yè)生物醫(yī)學工程股份有限公司，Magluml 4000 Plus)進行卵泡刺激素(follicle stimulating hormone,FSH)、雌二醇(estradiol,E2)、促黃體生成素(luteinizing hormone,LH)、睪酮(testosterone,T)的測定，試劑盒均為北京晶美生物工程有限公司產(chǎn)品，治療前后各檢測1次。

1.4.2 胰島功能 采用化學發(fā)光法進行空腹胰島素(fasting insulin,FINS)測定，治療前后各測定1次。利用穩(wěn)態(tài)模型評估法進行胰島素抵抗指數(shù)(homestasis model assessment-insulin resistance,HOMA-IR)的計算，HOMA-IR=(FINS×FPG)/22.5。

1.4.3 脂肪因子 采用酶聯(lián)免疫吸附法進行瘦素水平的檢測，并測定體質(zhì)指數(shù)及腰臀比，治療前后各檢測1次。

1.4.4 促排卵效果 于患者月經(jīng)第10 天起，行陰道B超檢查，監(jiān)測排卵日子宮內(nèi)膜厚度及成熟卵泡數(shù)量。

1.4.5 妊娠情況 門診隨訪1年，觀察記錄兩組患者妊娠情況，判斷標準[6]：當超聲檢查發(fā)現(xiàn)妊娠囊，則判定為臨床妊娠；并記錄早期流產(chǎn)(妊娠7周內(nèi)流產(chǎn))情況，其他情形均視作未妊娠。

1.5 療效評定 參照中華醫(yī)學會婦產(chǎn)科學分會內(nèi)分泌學組及指南專家組[7]制定療效評價標準：臨床癥狀(月經(jīng)紊亂、脫發(fā)、多毛等)明顯好轉，性激素水平復常，則判定為顯效；臨床癥狀有所好轉，性激素水平有改善，則判定為有效；臨床癥狀表現(xiàn)及性激素水平均無好轉，則判定為無效。其中，總有效例數(shù)=顯效例數(shù)+有效例數(shù)。

2 結果

2.1 兩組患者臨床療效比較 觀察組患者總有效率為92.50%，對照組為77.50%，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=7.059，P=0.008)。見表2。

表2 兩組患者臨床療效比較[例(%)]

2.2 兩組患者治療前后性激素水平比較 治療前，兩組患者血清FSH、LH、T、E2水平進行比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療后，兩組患者血清FSH、LH、T較治療前降低(P<0.05)，E2較治療前升高，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；觀察組上述指標治療前后的差值均高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表3。

2.3 兩組患者治療前后胰島功能及脂肪因子比較 治療前，兩組患者FINS、HOMA-IR及體質(zhì)指數(shù)、腰臀比、瘦素水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療后，兩組患者FINS、HOMA-IR及體質(zhì)指數(shù)、腰臀比、瘦素水平較治療前降低，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；觀察組上述指標治療前后的差值均高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表4。

表3 兩組患者治療前后血清性激素水平比較

注：與同組治療前比較，aP<0.05

表4 兩組患者治療前后胰島功能及脂肪因子比較

續(xù)表4

組別例數(shù)體質(zhì)指數(shù)(kg/m2)腰臀比治療前治療后差值治療前治療后差值觀察組8025.27±2.2623.47±1.36a1.80±0.571.05±0.190.92±0.09a0.13±0.04對照組8024.92±2.4424.07±1.45a0.85±0.251.03±0.200.96±0.08a0.07±0.02t值0.9412.69913.6520.3242.97112.000P值0.3480.008<0.0010.7460.003<0.001

注：與同組治療前比較，aP<0.05

2.4 兩組患者促排卵效果比較 觀察組患者排卵日子宮內(nèi)膜厚度為(9.71±1.46)mm,對照組為(7.65±1.37)mm，兩組差異有統(tǒng)計學意義(t=9.203,P<0.001)。觀察組患者排卵日成熟卵泡數(shù)為(2.51±0.64)個，對照組為(1.76±0.56)個，兩組差異有統(tǒng)計學意義(t=7.888,P<0.001)。

2.5 兩組患者妊娠情況 隨訪1年，觀察組患者妊娠44例(55.00%)，對照組妊娠26例(32.50%)，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=8.229，P=0.004)。觀察組患者早期流產(chǎn)3例(3.75%)，對照組早期流產(chǎn)15例(18.75%)，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=9.014，P=0.003)。

3 討論

PCOS作為婦科常見病、多發(fā)病，不僅會導致女性生殖內(nèi)分泌功能紊亂，還可引發(fā)多種遠期并發(fā)癥，如糖尿病、心血管疾病、子宮內(nèi)膜癌等，給患者身心健康造成嚴重影響[8]。臨床上多采取促排卵藥物治療，不僅妊娠率較低，且易產(chǎn)生多卵泡發(fā)育的情形，使得妊娠風險增加，這可能與其黃體功能不全、子宮內(nèi)膜容受性差有關[9]。地屈孕酮是常用的黃體支持藥物，應用于PCOS治療中，能夠抑制雄激素合成，調(diào)節(jié)機體內(nèi)分泌功能，但單獨應用效果欠佳，胰島功能改善不足被認為是影響療效的重要因素。阿司匹林是一種非甾體抗炎藥，能夠消除卵巢局部組織炎癥，促進排卵恢復，對PCOS有治療作用[5]。研究[10]發(fā)現(xiàn)，阿司匹林能夠通過降低炎癥水平，改善胰島功能，從而改善PCOS卵巢多囊性改變。還有研究[11]認為，阿司匹林可通過抑制血小板活性，促進局部循環(huán)，改善子宮內(nèi)膜容受性，從而促進子宮內(nèi)膜發(fā)育，促進排卵與妊娠。本研究結果顯示，阿司匹林聯(lián)合地屈孕酮治療PCOS療效顯著，能夠有效改善患者性激素水平，增強促排卵效果，提高妊娠率。

研究[12]證實，IR在PCOS發(fā)病中發(fā)揮著重要作用。胰島素及胰島素生長因子與胰島素受體相互作用，促進患者雄激素分泌增多，減少E2等分泌，導致性激素代謝紊亂，從而產(chǎn)生一系列PCOS癥狀，并影響卵泡正常發(fā)育及排卵。研究[13]發(fā)現(xiàn)，約50%的PCOS患者存在不同程度的IR，是代謝綜合征的重要病理改變，且與患者預后密切相關。此外，脂肪組織作為功能活躍的內(nèi)分泌器官，能夠分泌多種脂肪因子，如瘦素、抵抗素、內(nèi)脂素等，這些脂肪因子均與PCOS存在一定相關性[14]。因此，改善機體IR及脂肪因子水平是治療的重要目標，對預防PCOS遠期并發(fā)癥有著積極意義。本研究結果顯示，治療后，觀察組患者FINS、HOMA-IR及體質(zhì)指數(shù)、腰臀比、瘦素水平均低于對照組，表明阿司匹林聯(lián)合地屈孕酮治療能夠改善胰島功能，調(diào)控胰島素分泌，并能夠下調(diào)脂肪因子水平，使機體代謝得到改善，對促進PCOS患者預后有著積極意義。

研究[15]表明，作為一種外源性孕激素，地屈孕酮對孕激素分泌有刺激作用，而孕激素通過與卵泡細胞受體相互作用，可促進前列腺素合成，使前列腺素信號通路激活，進而誘導排卵。阿司匹林能夠改善子宮內(nèi)膜容受性，促進子宮內(nèi)膜發(fā)育，從而有益于促排卵周期的妊娠，并對減小早期流產(chǎn)風險有積極意義[16]。阿司匹林治療PCOS不孕癥患者，能夠增大子宮內(nèi)膜厚度，促進卵泡發(fā)育，提高妊娠率[17]。本研究結果顯示，與對照組相比，觀察組患者治療后排卵日子宮內(nèi)膜厚度增大，成熟卵泡數(shù)增多，1年內(nèi)妊娠率升高，早期流產(chǎn)率降低，表明阿司匹林聯(lián)合地屈孕酮能夠促進PCOS患者排卵與妊娠，改善妊娠結局。

綜上所述，阿司匹林聯(lián)合地屈孕酮治療PCOS療效顯著，能夠有效改善性激素水平，調(diào)節(jié)胰島功能，下調(diào)脂肪因子水平，促排卵，提高妊娠率。但本研究樣本量較小，其所得結果仍需更大的臨床試驗進一步驗證。