吳光華，馬姝麗

(鄭州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院藥學(xué)部，鄭州 450053)

孟魯司特鈉是一種白三烯受體拮抗藥，可競爭性結(jié)合氣道中半胱氨酰白三烯1受體(Cysteine leukotriene receptor 1，CysLT1)，拮抗白三烯活性而發(fā)揮治療作用，臨床上用于哮喘的預(yù)防和長期治療及變應(yīng)性鼻炎的治療[1]。一般情況下，孟魯司特鈉耐受性好，不良反應(yīng)輕微，常見的不良反應(yīng)為上呼吸道感染、胃腸不適、變態(tài)反應(yīng)和發(fā)熱等。近年來，隨著孟魯司特鈉臨床上的廣泛應(yīng)用，其藥品不良反應(yīng)(adverse drug reaction，ADR)的個案報道也逐漸增多。因此，筆者通過對近年來文獻報道的孟魯司特鈉所致ADR進行分析，探討其ADR特點，以期為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1資料來源 以“孟魯司特鈉” “白三烯受體拮抗劑” “不良反應(yīng)”為中文關(guān)鍵詞，檢索萬方數(shù)據(jù)庫和中國知網(wǎng)，以“montelukast sodium” “antileukotriene” “adverse reaction”“case report”為英文關(guān)鍵詞，檢索PubMed數(shù)據(jù)庫。檢索時間為1998年2月1日—2018年6月30日。

1.2文獻納入與排除標準

1.2.1納入標準 ①孟魯司特鈉致ADR的個案報道；②病例報道信息完整；③病例不良反應(yīng)僅與孟魯司特鈉有關(guān)，符合ADR判斷標準。

1.2.2排除標準 ①重復(fù)報道或綜述類文獻；②除中、英文外以其他文種發(fā)表的文獻。

1.3分析項目及數(shù)據(jù)處理 詳細閱讀納入文獻，采用回顧性分析方法從患者年齡、性別、用法用量、ADR發(fā)生時間、累及系統(tǒng)/器官及臨床表現(xiàn)、轉(zhuǎn)歸情況等方面對所得資料歸納整理，利用Excel 2010版軟件逐一輸入上述信息，然后進行統(tǒng)計分析。并依據(jù)Naranjo’s 評分量表依次對每個病例進行關(guān)聯(lián)性評價，≥9分：肯定有關(guān)；5～8分：很可能有關(guān)；1～4分：可能有關(guān)；≤0分：可疑。

2 結(jié)果

2.1基本情況

2.1.1一般情況 共納入孟魯司特鈉不良反應(yīng)報道68篇[2-69]，其中中文24篇，英文44篇，文獻篩選流程圖見圖1。收集病例 82例，其中男45例(54.9%)，女37例(45.1%)。根據(jù)《國際疾病分類》(ICD-10)編碼分類的嬰幼兒期(0～4歲)，少兒期(>4～14歲)，青壯年期(>14～45歲)，中年期(>45～65歲)，老年期(>65歲)。年齡1.5～86歲，平均年齡(36.6±24.0)歲。見表1。

圖1 文獻篩選流程圖

表1 ADR患者性別和年齡分布

Tab.1 Distribution of gender and age in patients with ADR

年齡/歲性別/例男女構(gòu)成比/%0～4506.1>4～1412622.0>14～45111329.3>45～6581528.0>659314.6合計4537100.0

2.1.2原患疾病 82例患者中原患疾病以哮喘最多，共53例(64.6%)，其次為支氣管炎9例(11.0%)，哮喘合并變應(yīng)性鼻炎9例(11.0%)，變應(yīng)性鼻炎4例(4.9%)，慢性阻塞性肺疾病(COPD)急性發(fā)作2例(2.4%)，咳嗽3例(3.7%)，肺炎1例(1.2%)，變態(tài)反應(yīng)1例(1.2%)。

2.1.3用量與ADR發(fā)生時間 82例患者中，19例患者未注明具體用量，1例3.5歲患者給藥劑量為5 mg[36]，超出說明書用法用量，其余患者用法用量均符合說明書常規(guī)推薦劑量。服用孟魯司特鈉后發(fā)生ADR最短時間為用藥后30 min，最長時間為用藥后3 年。見表2。

表2 孟魯司特鈉ADR出現(xiàn)時間

Tab.2 Distribution of onset time of montelukast sodium-induced ADR

ADR出現(xiàn)時間/ d例數(shù)構(gòu)成比/%0～178.5>1～102834.1>10～30911.0>30～901214.6>90～1801720.7>180911.0合計82100

2.2ADR累及系統(tǒng)/器官和臨床表現(xiàn) 孟魯司特鈉ADR累及系統(tǒng)/器官見表3。ADR累及多個器官/系統(tǒng)，所以ADR例次數(shù)>涉及患者例數(shù)。主要涉及中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)、心外血管系統(tǒng)、皮膚及其附屬器官、肝膽系統(tǒng)、胃腸系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)等。主要表現(xiàn)為睡眠障礙、攻擊性行為、行為異常、變應(yīng)性肉芽腫血管炎(Churg-Strauss syndrome，CSS)、皮疹、肝損傷、腹瀉、呼吸困難等。

表3 孟魯司特鈉ADR累及系統(tǒng)/器官及主要臨床表現(xiàn)

2.3嚴重ADR 46例嚴重ADR，累及中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)、心外血管系統(tǒng)、肝膽系統(tǒng)、皮膚及其附屬器官及泌尿系統(tǒng)。其中心外血管系統(tǒng)占比最多，為67.4%，表現(xiàn)為CSS；其次為肝膽系統(tǒng)損傷，表現(xiàn)為肝損傷。見表4。

表4 嚴重不良反應(yīng)累及系統(tǒng)/器官及臨床表現(xiàn)

Tab.4 The involved systems/organs and clinical manifestations of serious ADR

累及系統(tǒng)-器官主要臨床表現(xiàn)及例次總例次構(gòu)成比/%中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)自殺傾向(2)、幻覺(2)、焦慮(1)、613.0 躁狂(1)心外血管系統(tǒng)CSS(31)3167.4肝膽系統(tǒng)肝損傷(7)715.2皮膚及其附屬器官天皰瘡(1)12.2泌尿系統(tǒng)血尿(1)12.2

2.4治療及轉(zhuǎn)歸 82例患者出現(xiàn)ADR后均停用孟魯司特鈉，43例患者未做任何治療，39例患者對癥處理治療。78例患者痊愈或好轉(zhuǎn)，3例經(jīng)治療后部分好轉(zhuǎn)，1例患者治療無效死亡。

2.5關(guān)聯(lián)性評價 根據(jù)諾氏(Naranjo’s)評分表，82例ADR中，≥9分17例，關(guān)聯(lián)性評價為“肯定有關(guān)”；5～8分30例，關(guān)聯(lián)性評價為“很可能有關(guān)”；1～4分35例，關(guān)聯(lián)性評價為“可能有關(guān)”?？隙ㄓ嘘P(guān)17例，均為再次使用后出現(xiàn)相同ADR。

3 討論

3.1性別與年齡 82例ADR中，男女比例約為1.2：1。各年齡段病例均有涉及，說明孟魯司特鈉在臨床應(yīng)用廣泛，>14～45歲年齡段發(fā)生ADR患者最多。但由于樣本總量較少，不具有普遍性，因而ADR的發(fā)生與年齡和性別的關(guān)系還有待進一步研究。

3.2ADR與原患疾病和發(fā)生時間的關(guān)系 FDA批準孟魯司特鈉用于哮喘的預(yù)防和長期治療及變應(yīng)性鼻炎的治療。本文82例病例中，16例原發(fā)疾病為說明書未批準適應(yīng)證。建議臨床醫(yī)生用藥時嚴格遵照說明書規(guī)定適應(yīng)證用藥，以減少不良反應(yīng)的發(fā)生。

服用孟魯司特鈉后>1～10 d內(nèi)發(fā)生的ADR占多數(shù)，其次為>90～180 d，提示孟魯司特鈉引起的ADR多為遲發(fā)性，其中CSS和肝損傷的發(fā)生時間以>31 d多見，長期服用患者應(yīng)注意觀察是否有CSS臨床表現(xiàn)并建議定期監(jiān)測肝功能。

3.3ADR臨床表現(xiàn) 孟魯司特鈉ADR中四肢震顫[3，56]、全身陣發(fā)性抖動[57]、雙上肢震顫[7]、耳痛[8]、胰腺炎[41]、高脂血癥[13，40-41]、高三酰甘油血癥[40-41]、遺尿[10]、天皰瘡[60]、瘀斑[61]、視物變形[11]均屬于說明書中未記載的不良反應(yīng)。這些ADR較為罕見，發(fā)生原因不詳，一旦發(fā)生后果嚴重，應(yīng)引起醫(yī)務(wù)人員的注意。

孟魯司特鈉ADR累及系統(tǒng)/器官以中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)最多，如睡眠障礙、攻擊性行為、異常行為等，所有神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)在停藥后均好轉(zhuǎn)。本研究收集到的中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)主要發(fā)生在兒童，且多在用藥后1周內(nèi)發(fā)生，可能與兒童易感性更高有關(guān)。孟魯司特鈉誘發(fā)精神系統(tǒng)不良反應(yīng)機制可能與其引起高的血腦屏障通透性和減少神經(jīng)遞質(zhì)如5-羥色胺和去甲腎上腺素的產(chǎn)生有關(guān)。然而，人體研究顯示CysLT1受體在大腦內(nèi)幾乎不表達[70]，且可能降低血管屏障通透性[71]。動物實驗結(jié)果表明孟魯司特鈉對腦損傷疾病(阿爾茲海默病)有保護作用，可能與白三烯受體參與腦部神經(jīng)炎癥反應(yīng)有關(guān)[72-73]。因此，需要更深入研究孟魯司特鈉誘發(fā)精神系統(tǒng)不良反應(yīng)的機制。

孟魯司特鈉與CSS之間的關(guān)系目前仍存在爭議，其誘發(fā)CSS的機制尚未明確。一種觀點認為使用孟魯司特鈉后往往會減少糖皮質(zhì)激素的用量，在減少糖皮質(zhì)激素用量的過程中，之前被掩蓋的CSS癥狀得以暴露；5例患者[17，22，27，29-30]在使用孟魯司特鈉后減少或停用激素(吸入或口服)，其他病例中患者激素用量在加用孟魯司特鈉后均未變化。第二種觀點則認為孟魯司特鈉在CSS的發(fā)展中起著直接作用，孟魯司特鈉作為白三烯受體拮抗藥對白三烯B4(leukotriene B4，LTB4)完全沒有阻斷作用，LTB4對嗜酸性粒細胞和中性粒細胞有強化趨化作用，高活性的LTB4可能會促進嗜酸性粒細胞浸潤和血管炎的產(chǎn)生[12]。

孟魯司特鈉的皮膚及其附屬器官和肝膽系統(tǒng)ADR占比分別為10.3%和6.6%。皮膚及其附屬器官主要表現(xiàn)為皮疹、瘙癢和蕁麻疹等，患者停藥后給予皮質(zhì)類固醇或抗變態(tài)反應(yīng)藥后均好轉(zhuǎn)，孟魯司特鈉誘發(fā)皮膚及其附屬器官ADR的機制尚不明確。肝膽系統(tǒng)主要表現(xiàn)為肝損傷，孟魯司特鈉通過肝臟代謝，膽汁排泄，產(chǎn)生的肝毒性可能與藥物或代謝產(chǎn)物對肝臟的毒性有關(guān)。孟魯司特鈉誘發(fā)肝損傷年齡大多為>60歲，說明老年人更易發(fā)生肝損傷，可能與老年人合并其他基礎(chǔ)疾病及聯(lián)合用藥有關(guān)。

綜上所述，孟魯司特鈉所致ADR涉及全身多個器官及系統(tǒng)，臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，臨床醫(yī)師和藥師應(yīng)加強對孟魯司特鈉所致ADR的認識，加強用藥監(jiān)護，做好患者用藥教育，以減少不良反應(yīng)的發(fā)生。