黃漢平，許磊，張麗，周霞，王劍文，鄒鵬，余洋，羅珊珊，范陳戈，王菊莉，王融融，陶燕，周鋒

(1.武漢市金銀潭醫(yī)院結(jié)核科，武漢 430023；2.上海市浦東新區(qū)公利醫(yī)院急診科，上海 200135；3.上海市朱家角人民醫(yī)院，上海 201713；4.復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院青浦分院，上海 201700；5.上海市浦東新區(qū)肺科醫(yī)院護(hù)理部，上海 201209)

新型冠狀病毒肺炎(Coronavirus disease 2019，COVID-19)是由冠狀病毒感染所引起，其傳染性較此前同為冠狀病毒所引起的嚴(yán)重急性呼吸綜合征(SARS)和中東呼吸綜合征(MERS)更強(qiáng)[1]，雖然目前此病的病死率較SARS和MERS低，但住院患者病死率較高，達(dá)到3.28%[2]。臨床救治是疫情控制的重要環(huán)節(jié)，因此，患者臨床特征及規(guī)律研究對(duì)COVID-19患者救治具有重要意義。筆者在本研究對(duì)武漢市金銀潭醫(yī)院2019年12月29日—2020年2月27日間收治305例COVID-19患者資料進(jìn)行分析，研究其臨床特征和流行病學(xué)特征的時(shí)間規(guī)律，為新型冠狀病毒的控制和患者救治提供參考。

1 資料與方法

1.1一般資料 回顧性分析2019年12月29日—2020年2月27日在武漢市金銀潭醫(yī)院收治入院COVID-19患者305例，男167例，女138例。平均年齡為(54.48±14.41)歲(范圍21～93歲)。診斷標(biāo)準(zhǔn)：均滿足《新型冠狀病毒肺炎診療方案》[3]，入選標(biāo)準(zhǔn)：符合COVID-19的流行病學(xué)史、臨床表現(xiàn)、影像學(xué)特征、實(shí)驗(yàn)室檢查、實(shí)時(shí)熒光反轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈反應(yīng)(RT-PCR)核酸檢測陽性等[3]；排除標(biāo)準(zhǔn)：排除其他感染、腫瘤、自身免疫性疾病等其他疾病以及兒童和孕婦[3]。

1.2分組 依據(jù)COVID-19潛伏期1～14 d[3]，按患者發(fā)病時(shí)間 (即出現(xiàn)相關(guān)發(fā)熱、咳嗽、乏力等臨床癥狀表現(xiàn)的時(shí)間)[4]將研究對(duì)象分四個(gè)階段，第一階段：2019年12月31日前發(fā)病，共72例，其中男41例，女31例，平均年齡(47.58±12.48)歲，設(shè)為A組；第二階段：2020年1月1—14日，共72例，其中男38例，女34例，平均年齡(52.33±11.88)歲，設(shè)為B組；第三階段：2020年1月15—28日，共84例，其中男45例，女39例，平均年齡(56.55±14.34)歲，設(shè)為C組；第四階段：2020年1月29日—2月11日，共77例，其中男43例，女34例，平均年齡(60.66±15.38)歲，設(shè)為D組。四組患者的既往疾病史，如高血壓、糖尿病、冠心病、腦梗死、惡性腫瘤、慢性阻塞性肺疾病(COPD)和既往手術(shù)史等均基線相等，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。該研究經(jīng)武漢市金銀潭醫(yī)院倫理委員會(huì)審核通過(倫理批件號(hào)：KY-2020-45.01)，所有患者均簽署知情同意書。

1.3分析指標(biāo) 本研究分析指標(biāo)包括患者性別、年齡、發(fā)病到住院間隔時(shí)長、住院天數(shù)、臨床癥狀、影像學(xué)特征、既往病史(包括心血管疾病、糖尿病、腎炎、各類手術(shù)史等)、接觸史(患者接觸史，包括家庭接觸、醫(yī)務(wù)人員接觸和其他接觸史)、入院后治療情況和疾病轉(zhuǎn)歸。

1.3.1詢問記錄COVID-19患者發(fā)病時(shí)臨床表現(xiàn) 發(fā)熱、咳嗽、胸悶/氣促、消化道癥狀(惡心、嘔吐、腹瀉)、發(fā)熱天數(shù)[3]。

1.3.2COVID-19患者影像學(xué)表現(xiàn) 本研究肺炎影像為患者入院時(shí)肺部CT平掃的影像學(xué)表現(xiàn)，按照放射科醫(yī)生視覺評(píng)估肺受累百分比[5-6]，肺炎累及肺部影像學(xué)范圍分為10%～25%，>25%～50%，>50%～75%和>75%四類。

1.3.3疾病過程的轉(zhuǎn)歸 有完全恢復(fù)健康，不完全恢復(fù)健康、死亡3種情況[7]，故本研究患者轉(zhuǎn)歸情況分為出院肺功能恢復(fù)正常狀態(tài)、出院但肺功能未恢復(fù)正常狀態(tài)、死亡三分類，依此觀察患者病情轉(zhuǎn)歸，研究COVID-19患者病情變化特點(diǎn)。

2 結(jié)果

2.1四組患者基本特征 四組患者男性比例均高于女性，組間性別構(gòu)成比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；從A組到D組，患者平均年齡呈增長趨勢，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=12.62，P<0.000 1)。各組既往病史比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。從接觸史可見，A組患者大部分具有其他接觸史，B、C、D三組具有家庭接觸史患者增加。大部分患者無明確接觸史，組間家庭接觸史構(gòu)成比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=12.051，P=0.007)。見表1。

2.2四組患者臨床表現(xiàn) 四組患者最常見的臨床表現(xiàn)是發(fā)熱、咳嗽，C、D兩組出現(xiàn)胸悶/氣促患者增加，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=11.936，P=0.007 6)；C、D兩組患者消化道癥狀發(fā)生率較A、B兩組高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=9.5211，P=0.023 1)。組間發(fā)熱、咳嗽、胸悶/氣促、消化道癥狀發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。各組發(fā)熱天數(shù)的中位數(shù)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(H=43.88，P<0.000 1)。具體見表2。

2.3四組患者主要藥物治療情況 四組患者使用糖皮質(zhì)激素、丙種球蛋白、抗真菌治療和抗病毒治療的比例不同，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。B、C組糖皮質(zhì)激素使用率較高 (χ2=23.78，P<0.000 18)；C組丙種球蛋白使用率較高(χ2=33.07，P<0.000 1)；B、C兩組抗真菌治療比例較A、D兩組高(χ2=21.52，P<0.000 1)；B、C兩組抗病毒治療比例較A、D兩組低(χ2=60.634，P<0.000 1)。見表3。

2.4四組患者住院與轉(zhuǎn)歸情況 四組患者從發(fā)病到住院間隔中位天數(shù)不同，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；A組患者住院時(shí)間中位數(shù)為10.5 d，B、C、D三組患者住院時(shí)間的中位數(shù)均為14.0 d，組間中位住院時(shí)間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=21.383，P<0.000 1)。B、C組患者出院肺功能恢復(fù)正常狀態(tài)患者構(gòu)成比低于A、D組(χ2=53.96，P<0.000 1)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；出院但肺功能未恢復(fù)正常狀態(tài)或死亡的患者構(gòu)成比高于A、D組(χ2=40.45，P<0.000 1，χ2=9.80，P=0.020)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表4。

表1 四組患者基本情況比較

表2 四組患者臨床表現(xiàn)

表3 四組患者主要藥物治療情況

2.5四組患者影像學(xué)表現(xiàn) 肺炎累及肺部影像學(xué)范圍>25%～50%和>50%～75%中，四組患者整體比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。肺炎累及肺部影像學(xué)范圍10%～25%，可以看出在D組患者更明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=36.00，P<0.000 1)。在肺炎累及肺部影像學(xué)范圍>75%患者中，B較明顯。四組整體比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=38.43，P<0.000 1)。見表5。

3 討論

COVID-19由一種前所未有的新型冠狀病毒引起，雖然目前對(duì)COVID-19的流行病學(xué)特征和臨床特征進(jìn)行大量研究，但對(duì)疾病本身的認(rèn)識(shí)還不充分。本研究通過分析四個(gè)不同發(fā)病時(shí)期COVID-19患者的臨床特征，探討患者年齡、接觸史、臨床表現(xiàn)、主要治療方案和臨床轉(zhuǎn)歸在時(shí)間維度上的規(guī)律，以期對(duì)COVID-19更深入了解。

本研究四個(gè)不同發(fā)病時(shí)間段納入患者男性均多于女性，隨著時(shí)間推移，患者平均年齡呈上升趨勢，A組平均年齡為47.5歲，D組平均年齡為60.7歲。在疫情早期以中年患者為主，后期患者年齡逐漸增加，提示隨著前期患者未能及時(shí)就診、家庭隔離等，使活動(dòng)范圍相對(duì)較小的老年人感染率增加。此結(jié)論也可從患者接觸史中進(jìn)一步論證，早期患者(A組)65.28%具有“其他接觸史”，有“家庭接觸史”患者僅占1.39%。隨著家庭隔離等措施的逐步實(shí)施，加之發(fā)熱門診和醫(yī)院床位緊張，2020年1月1日后三個(gè)時(shí)期患者“家庭接觸史”明顯增加，“其他接觸史”明顯下降，且半數(shù)以上患者無明確接觸史。提示家庭隔離增加家庭接觸傳染的風(fēng)險(xiǎn)，患者不能及時(shí)就診、沒有嚴(yán)格集中隔離增加社區(qū)傳染的風(fēng)險(xiǎn)。

本研究中患者臨床表現(xiàn)，四個(gè)時(shí)段患者出現(xiàn)發(fā)熱、咳嗽的比例較高，其中B，C組>90%患者有發(fā)熱癥狀，>75%患者出現(xiàn)咳嗽，發(fā)熱持續(xù)時(shí)間明顯長于A組和D組。C組患者出現(xiàn)胸悶/氣促的比例為42.86%，A組和B組患者出現(xiàn)這類嚴(yán)重臨床表現(xiàn)的患者比例明顯低于C組。患者消化道癥狀在C、D組較A、B組升高。與國內(nèi)其他省市COVID-19患者比較，武漢市金銀潭醫(yī)院患者臨床癥狀更明顯，病情更嚴(yán)重，如重慶223例患者中發(fā)熱53.3%，咳嗽12.1%，呼吸困難6.7%[8]；湖南省42.59%患者出現(xiàn)干咳，5.66%患者出現(xiàn)腹瀉[9]；山東省537例患者中發(fā)熱87.9%，咳嗽35.9%，胸悶癥狀6.0%，腹瀉3.9%[10]。從發(fā)病時(shí)間維度看，2020年1月發(fā)病患者的臨床表現(xiàn)較2019年12月31日前和2020年2月發(fā)病患者更重。在影像學(xué)表現(xiàn)方面也體現(xiàn)這個(gè)特點(diǎn)，具體表現(xiàn)在患者肺部受累百分比最嚴(yán)重的4+(累及>75%)，在B組發(fā)病時(shí)期患者中最為顯著，這可能由于2020年1月武漢COVID-19患者例數(shù)快速增長，醫(yī)療資源有限，發(fā)熱門診和床位無法滿足患者需求，因此患者存在延遲就診的情況。自2020年1月下旬起，國家針對(duì)COVID-19疫情迅速做出重要戰(zhàn)略決策部署，開始在武漢市新建火神山醫(yī)院和雷神山醫(yī)院兩所COVID-19收治定點(diǎn)醫(yī)院，大約能收納COVID-19患者3000例；同時(shí)多家醫(yī)院也改造為重癥和危重癥定點(diǎn)收治醫(yī)院。自2020年1月24日上海第一批援鄂醫(yī)療隊(duì)進(jìn)入武漢疫區(qū)參加抗疫工作開始，全國各省市除西藏外，均派駐援鄂醫(yī)療隊(duì)前往武漢市和湖北省內(nèi)其他地級(jí)市參加抗疫醫(yī)療工作。針對(duì)輕癥患者，武漢市又將多所體育館、展覽館等改建為方艙醫(yī)院[11]。正是由于醫(yī)療資源的重新配給和病床數(shù)極大地增加，所以自2020年1月下旬開始，COVID-19患者開始能夠得到及時(shí)的救治，及時(shí)阻斷疾病向重癥進(jìn)一步發(fā)展的可能。本研究也發(fā)現(xiàn)，2020年1月下旬患者發(fā)病到住院間隔時(shí)間中位時(shí)間是11.5 d，在入院前患者病情進(jìn)一步發(fā)展，但未得到相應(yīng)治療，入院時(shí)病情較重。因此，COVID-19患者的及時(shí)診斷與治療對(duì)于阻止患者發(fā)展為重癥至關(guān)重要。這也印證了我們國家在本次抗疫過程中所實(shí)行一系列正確的醫(yī)療資源重大調(diào)整政策是本次整個(gè)抗疫能取得勝利的關(guān)鍵，也為其他國家如何正確處理新型冠狀病毒疫情提供可貴的參考和借鑒。

表4 四組患者住院和臨床轉(zhuǎn)歸情況

表5 四組患者影像學(xué)表現(xiàn)

從患者主要治療情況看，B、C組患者采用糖皮質(zhì)激素、丙種球蛋白和抗真菌治療比例高于A和D組。早期發(fā)病(A組)患者住院時(shí)間中位數(shù)為10.5 d，短于1月份之后發(fā)病的患者。B、C組患者出院肺功能恢復(fù)正常狀態(tài)患者構(gòu)成比低于A、D組，出院但肺功能未恢復(fù)正常狀態(tài)或死亡的患者構(gòu)成比高于A、D組。綜上所述，患者的治療和臨床轉(zhuǎn)歸亦存在一定的時(shí)間規(guī)律。1月份發(fā)病患者，收治后使用糖皮質(zhì)激素治療比例較高，臨床轉(zhuǎn)歸較2019年12月31日前發(fā)病和2020年1月30日后發(fā)病患者差?？赡芘c患者病情的嚴(yán)重程度和治療方案有關(guān)。1月份發(fā)病患者病情較另外兩時(shí)期嚴(yán)重，其治療難度更大，因此臨床轉(zhuǎn)歸較差。另外，對(duì)于糖皮質(zhì)激素在COVID-19治療中的應(yīng)用一直存在爭議，RUSSELL等[12]認(rèn)為臨床證據(jù)暫不支持用糖皮質(zhì)激素治療新型冠狀病毒導(dǎo)致的肺損傷；趙建平等[13]對(duì)糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用條件、用量和用法提出嚴(yán)格的建議，尤其是在已知繼發(fā)細(xì)菌或真菌感染后應(yīng)慎用。本研究B、C組患者使用糖皮質(zhì)激素比例較高，并且抗真菌治療比例明顯高于A、D組。因此，在本研究中，糖皮質(zhì)激素治療COVID-19未見明顯臨床收益。由于本研究未深入開展糖皮質(zhì)激素與COVID-19患者前瞻性研究，因此無法驗(yàn)證其治療應(yīng)用與臨床轉(zhuǎn)歸的關(guān)系。另外，在抗病毒藥物的治療中，B、C兩組抗病毒治療比例較A、D兩組低。本研究發(fā)現(xiàn)，B、C兩組發(fā)病時(shí)間段是COVID-19患者病情較重的時(shí)期，重癥或危重癥患者大部分合并有較為嚴(yán)重的細(xì)菌感染，甚至合并膿毒血癥，重型/危重型患者治療方案復(fù)雜，抗菌藥物的聯(lián)合應(yīng)用、糖皮質(zhì)激素的治療、丙種球蛋白、人血白蛋白等多種藥物的應(yīng)用[14]，這都無形中降低抗病毒藥物的應(yīng)用比例，故此B、C兩組抗病毒治療比例較A、D組低。

從患者影像學(xué)表現(xiàn)來看，在COVID-19患者肺部受累百分比較輕的累及10%～25%中，D組表現(xiàn)最顯著，從本次武漢市COVID-19的暴發(fā)、流行、就診、診療的整個(gè)過程來看，隨著城市封閉措施的有力實(shí)施，醫(yī)護(hù)的大量投入，“應(yīng)收盡收、應(yīng)治盡治”政策的保障，方艙醫(yī)院、定點(diǎn)醫(yī)院的不斷開設(shè)建立、重癥監(jiān)護(hù)室人員、設(shè)備的不斷投入[15-17]，隨著時(shí)間的推移，在后階段發(fā)病的患者，病情相對(duì)較輕，COVID-19患者肺部受累情況也比較輕微，所以肺部影像學(xué)表現(xiàn)僅累及10%～25%的肺部影像學(xué)范圍，在后階段時(shí)間段發(fā)病的患者中比較集中。

本次COVID-19疫情的整個(gè)發(fā)展與轉(zhuǎn)歸可分為5個(gè)階段[18]，在2019年12月31日之前呈散發(fā)狀態(tài)，是病情的發(fā)生、發(fā)現(xiàn)階段，第2階段從2020年1月1日起，為病情的暴發(fā)階段，至2020年1月14日泰國通報(bào)診斷1例來自武漢市[19]為時(shí)間節(jié)點(diǎn)標(biāo)志；第3階段是疫情蔓延階段，從2020年1月14日開始，到2020年1月23日湖北啟動(dòng)突發(fā)公共衛(wèi)生事件二級(jí)應(yīng)急響應(yīng)為時(shí)間節(jié)點(diǎn)標(biāo)志[20]，在本研究中，在此階段發(fā)病的患者，無論從臨床癥狀和影像學(xué)表現(xiàn)來看，該時(shí)間維度的患者病情更重，影像學(xué)表現(xiàn)受累百分比更廣；第4階段是疫情逐步控制階段：從2020年1月23日開始，采取武漢封閉管理，2020年1月24日起全國各地的醫(yī)護(hù)人員開始大批增援武漢，采取 “應(yīng)收盡收、應(yīng)治盡治”治療策略，方艙醫(yī)院、定點(diǎn)醫(yī)院的不斷開設(shè)建立、重癥監(jiān)護(hù)室人員、設(shè)備的不斷投入，肺炎疫情逐漸出現(xiàn)拐點(diǎn)，疫情逐步得到控制。在本研究中，在后階段時(shí)間節(jié)點(diǎn)發(fā)病的患者，無論從臨床癥狀，到影像學(xué)表現(xiàn)，到治療用藥方案，都逐漸向輕癥過渡，呈現(xiàn)COVID-19疫情逐步得到控制，病情逐漸減輕的特點(diǎn)。第5階段是疫情收尾階段，直到完全無疑似及確診患者出現(xiàn)。

綜上所述，隨著國家政策干預(yù)、感染防護(hù)措施加強(qiáng)、醫(yī)療救治力量加強(qiáng)、醫(yī)療診治方案完善，COVID-19疫情表現(xiàn)呈現(xiàn)在時(shí)間維度上由發(fā)展到峰值，然后逐漸好轉(zhuǎn)下降的規(guī)律特點(diǎn)。本研究期待為今后類似大規(guī)模傳染流行病的暴發(fā)控制提供參考，在更適合的時(shí)間維度，采取及時(shí)有效的干預(yù)防控、治療手段，能夠更有效控制病情的發(fā)展和傳播，減少不必要的感染和死亡，減低社會(huì)防控成本，取得更好的社會(huì)防控收益和效果。

志謝：感謝四川大學(xué)華西醫(yī)院李舍予教授和華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院公共衛(wèi)生學(xué)院呂亞蘭博士對(duì)本文的指導(dǎo)和幫助。