李偉杰，王璐，徐艷嬌，郭潔茹，張程亮，劉東，李娟

(華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院藥學(xué)部，武漢 430030)

隨著研究的不斷深入，新型冠狀病毒肺炎(coronavirus disease 2019，COVID-19)的診療方案也在不斷更新，但目前尚無針對COVID-19的特效治療藥物。國家衛(wèi)生健康委員會發(fā)布《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第七版)》(以下簡稱“國家診療方案”)[1]推薦試用抗病毒治療藥物洛匹那韋/利托那韋(lopinavir/ritonavir，LPV/r)，成人每次400 mg/100 mg，每日2次，口服，療程不超過10 d。

藥物利用評價(drug utilization evaluation，DUE)是在一個給定的醫(yī)療衛(wèi)生制度下，按照預(yù)定的標(biāo)準(zhǔn)，評價、分析和解釋藥物利用的模式[2]。對于藥品在臨床應(yīng)用的用法用量、療程、應(yīng)用人群等的處方現(xiàn)狀及特征分析亦屬于藥品評價的一部分[3]。目前LPV/r治療COVID-19的臨床應(yīng)用多基于嚴(yán)重急性呼吸綜合征(severe acute respiratory syndrome，SARS)和中東呼吸綜合征(Middle East respiratory syndrome，MERS)的臨床經(jīng)驗和相關(guān)基礎(chǔ)研究。LPV/r用于COVID-19用藥經(jīng)驗及用藥特征鮮有報道，筆者在本文借鑒國內(nèi)外在DUE中對于藥品臨床應(yīng)用模式評價的方法，對某重癥COVID-19患者定點收治醫(yī)院使用LPV/r的人群、時機、用法用量、療程以及聯(lián)合抗病毒用藥進(jìn)行報道，以期為臨床工作者了解該藥的臨床應(yīng)用現(xiàn)狀并進(jìn)一步開展評價提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1資料收集 某重癥COVID-19患者定點收治醫(yī)院2020年2月1日—2月29日所有服用LPV/r的住院患者病歷。納入標(biāo)準(zhǔn)：在院期間使用LPV/r且在統(tǒng)計時療程已結(jié)束的重癥COVID-19患者(重癥患者標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)“國家診療方案”[1])。排除標(biāo)準(zhǔn)：截止2020年2月29日正在使用LPV/r治療的患者。

1.2方法 收集患者信息，包括年齡、性別、基礎(chǔ)疾病等信息，收集藥物治療信息包括用藥時機(患者初次出現(xiàn)COVID-19相關(guān)癥狀至開始使用LPV/r的時間)、用藥劑量、頻次、療程、聯(lián)合用藥情況等。

1.3統(tǒng)計分析 以Excel 2010版錄入數(shù)據(jù)庫，計算各數(shù)據(jù)的構(gòu)成比(%)。對患者性別、年齡、基礎(chǔ)疾病、用法用量進(jìn)行描述性分析，對LPV/r用藥時機和用藥療程按照時間區(qū)段進(jìn)行統(tǒng)計分析。

2 結(jié)果

2.1用藥人群特征分析 2020年2月該定點醫(yī)院接受LPV/r治療的患者共519例，排除302例正在接受治療的住院患者，共納入217例。217例患者中，男102例(47.0%)，女115例(53.0%)?；颊咭岳夏耆司佣?，>64歲90例，占41.5%，其中>80歲12例，年齡最大為92歲男性患者；<30歲僅9例，年齡最小為14歲男性患兒。

超過一半患者(51.6%)伴有基礎(chǔ)疾病，其中高血壓最多(30.9%)，其次為糖尿病(16.6%)，其中34例患者同時患有≥2種基礎(chǔ)疾病。見表1。

表1 217例患者的基本信息

Tab.1 Primary information of the 217 patients

項目例數(shù)構(gòu)成比/%年齡 <18歲10.5 18～29歲83.7 >29～49歲6329.0 >49～64歲5525.3 >64歲9041.5基礎(chǔ)疾病項目例數(shù)構(gòu)成比/% 高血壓6730.9 糖尿病3616.6 冠心病125.5 高脂血癥83.7 肺部疾病83.7 其他2411.1 無10548.4

2.2用藥時機及療程 用藥時機以患者初次出現(xiàn)COVID-19相關(guān)感染癥狀(發(fā)熱、嘔吐、腹瀉、乏力、干咳等)至開始使用LPV/r的時間間隔來計算，結(jié)果見表2。初次出現(xiàn)癥狀后1周內(nèi)開始使用LPV/r的患者僅34例。104例患者(47.9%)出現(xiàn)癥狀8～14 d開始服用LPV/r，66例患者出現(xiàn)癥狀2～3周開始服用LPV/r。

217例LPV/r的使用劑量均為400 mg/100 mg，bid，口服，均使用了片劑。給藥時間1～19 d。用藥時長不超過10 d(包括10 d)159例；其中使用時間在1～5 d為63例，21例為死亡病例，因疾病發(fā)展停用LPV/r；用藥時間>10 d的有58例，見表2。

2.3抗病毒藥物聯(lián)合用藥情況 217例患者中，單用LPV/r抗病毒125例(57.6%)。聯(lián)合抗病毒用藥中，阿比多爾最多，為71例(32.72%)；22例(10.1%)聯(lián)合使用α-干擾素霧化治療；聯(lián)合利巴韋林、奧司他韋各7例(3.2%)。共80例患者同時使用2種抗病毒藥物，12例同時使用3種抗病毒藥物。

表2 重癥COVID-19患者使用LPV/r的用藥時機與療程

Tab.2 The timing and course of LPV/r treatment in severe COVID-19 patients

用藥時機/d例數(shù)構(gòu)成比/%1～73415.7>7～1410447.9>14～216630.4>21136.0用藥療程/d例數(shù)構(gòu)成比/%1～56329.0>5～109644.3>10～145023.0>1483.7

2.4不良反應(yīng) 有18例患者在服用LPV/r期間轉(zhuǎn)氨酶升高，其中14例入院時丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)已有不同程度升高。2例患者因轉(zhuǎn)氨酶過高停用LPV/r，其中1例入院時轉(zhuǎn)氨酶已高于正常值，1例入院時轉(zhuǎn)氨酶正常，2例均停藥并給予甘草酸二胺口服護(hù)肝治療后轉(zhuǎn)氨酶好轉(zhuǎn)。

另外，本文觀察到LPV/r治療中還出現(xiàn)納差、腹瀉、嘔吐、胃脹等胃腸道不良反應(yīng)，大部分患者可耐受，有4例患者因不耐受胃腸反應(yīng)更換其他抗病毒藥物，更換后胃腸道癥狀好轉(zhuǎn)。同時觀察到2例患者血脂顯著升高，2例患者血糖升高，因疾病治療需要而未停用藥物。

2.5患者住院時間分布 217例患者中，27例死亡，190例治愈出院。有15例患者住院時間在7 d內(nèi)，其中10例死亡，2例轉(zhuǎn)至方艙醫(yī)院?；颊咦≡簳r間集中在14～21 d，住院時間在8～14 d的78例(35.9%)，>14～21 d的84例(38.7%)。有40例(18.4%)患者住院時間>21 d，其中最長為33 d。

3 討論

LPV/r是人類免疫缺陷病毒(HIV)蛋白酶抑制劑，可抑制HIV蛋白酶，從而阻止Gag-Pol多聚蛋白的裂解，產(chǎn)生未成熟、無感染力的病毒顆粒。利托那韋可抑制CYP3A介導(dǎo)的洛匹那韋代謝，升高洛匹那韋血藥濃度，提高其抗病毒效果[4]。由于目前沒有針對新型冠狀病毒(SARS-CoV-2)的特效藥，基于SARS和MERS的基礎(chǔ)和臨床研究，多版指南和共識及文獻(xiàn)推薦COVID-19患者使用LPV/r[5]。本研究基于217例重癥COVID-19患者LPV/r的用藥情況進(jìn)行分析。

3.1用藥時機和用藥療程分析 一項多中心對照研究發(fā)現(xiàn)，在發(fā)病初期(出現(xiàn)癥狀10 d內(nèi))使用LPV/r可以顯著降低SARS患者病死率和插管率，但是對于晚期發(fā)病>10 d患者，與對照組比較，對病死率和插管率沒有顯著改善，因此認(rèn)為LPV/r可降低SARS患者早期體內(nèi)病毒復(fù)制量[6]。近期，一項關(guān)于LPV/r用于冠狀病毒的快速系統(tǒng)評價指出，LPV/r用于新發(fā)感染者的早期治療有較好效果，而晚期則可能增加病死率[7]。本研究217例患者中，僅74例在發(fā)病10 d內(nèi)開始使用LPV/r，其他患者使用時間較晚。上述患者中，一部分入院前自行在家隔離服用其他藥物加重后入院，部分為方艙或者其他醫(yī)院轉(zhuǎn)診的重癥患者，因此未進(jìn)行早期LPV/r治療。另外，有患者入院后先使用其他抗病毒方案，后更換為LPV/r治療。這一結(jié)果無法排除由于初期病床不足、醫(yī)療資源緊缺、其他治療方案等各種因素導(dǎo)致，但是針對抗病毒治療，如果在能夠早診斷的前提下，盡可能早期給予LPV/r可能會有助于提高患者治療效果。

在國家診療方案中，推薦LPV/r療程不超過10 d。CHU等[8]研究證實，利巴韋林和糖皮質(zhì)激素沖擊療法的基礎(chǔ)上聯(lián)合LPV/r能夠使SARS患者獲益，該文獻(xiàn)中使用的LPV/r時間為14 d。韓國關(guān)于MERS的指南中推薦抗病毒藥物使用為10～14 d[9]。本研究中119例LPV/r使用1～9 d，90例使用10～14 d。大部分患者用藥時間在國家診療方案或者文獻(xiàn)推薦的范圍內(nèi)，但是也有少數(shù)患者用藥時間大于15 d，用藥安全性應(yīng)引起臨床關(guān)注。

3.2聯(lián)合抗病毒用藥分析 217例患者中，LPV/r聯(lián)用最多的抗病毒藥物為阿比多爾。阿比多爾為預(yù)防和治療流行性感冒的重要藥物，可以作用于多種DNA和RNA病毒，因體外實驗發(fā)現(xiàn)其對SARS有效[10]，因此被推薦用于COVID-19的治療。浙江省的診療經(jīng)驗提示LPV/r聯(lián)合阿比多爾的49例患者第一次病毒轉(zhuǎn)陰平均時間為12 d[11]。因尚無循證證據(jù)支持目前現(xiàn)有的抗病毒藥物對SARS-CoV-2有特效，加之抗病毒藥物不良反應(yīng)的疊加，因此在目前抗病毒治療中，不推薦3種及以上抗病毒藥聯(lián)合使用。本文收集的病例中，有12例患者聯(lián)合使用3種抗病毒藥物，其藥物安全性值得臨床關(guān)注。

3.3不良反應(yīng)分析 研究發(fā)現(xiàn)患者在使用LPV/r過程中，存在AST、ALT升高的情況。COVID-19危重癥患者本身存在疾病所致肝損傷的可能，患者體內(nèi)細(xì)胞因子風(fēng)暴可能會導(dǎo)致機體肝損傷；此外，SARS-CoV-2可能與膽管細(xì)胞結(jié)合，導(dǎo)致膽管細(xì)胞功能障礙，進(jìn)而導(dǎo)致肝功能異常[12]。有研究顯示99例COVID-19患者，有43例患者出現(xiàn)不同程度的肝功能異常，表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶升高[13]。肝損傷也是LPV/r的常見不良反應(yīng)[14]。因此，COVID-19患者在使用LPV/r期間應(yīng)注意監(jiān)測患者肝功能指標(biāo)，注意區(qū)分藥物性肝損傷和疾病本身對肝臟的影響，尤其對于存在肝功能異常的患者，必要時可給予乙酰半胱氨酸、雙環(huán)醇和甘草酸制劑等護(hù)肝藥物。

本文主要依據(jù)國家診療方案中關(guān)于LPV/r的使用推薦進(jìn)行分析，但是截止目前COVID-19及以往SARS/MERS的冠狀病毒治療中，對于LPV/r的用藥時機、療程、聯(lián)合抗病毒用藥均無權(quán)威和統(tǒng)一推薦，因此本文更多的是限于LPV/r在COVID-19治療中藥物使用的現(xiàn)狀進(jìn)行藥物利用分析。本研究發(fā)現(xiàn)，在重癥COVID-19患者的治療中，LPV/r用法用量基本規(guī)范，但也存在患者用藥時機差異較大、少數(shù)療程過長、聯(lián)合用藥數(shù)目較多的現(xiàn)象，臨床應(yīng)給予重視。另外，用藥過程中應(yīng)密切監(jiān)測LPV/r肝毒性等相關(guān)不良反應(yīng)，并注意與原發(fā)疾病區(qū)分。在未來研究中，可以更多關(guān)注LPV/r不同的給藥時機、療程、聯(lián)合用藥方案等與臨床結(jié)局的關(guān)系，探索LPV/r在COVID-19治療中的價值和規(guī)范應(yīng)用，以期進(jìn)一步促進(jìn)COVID-19的抗病毒治療。