陳浩 楊海珍 顧軍 溫海 李明 劉曉明 郝飛 婁冬華 孫建方

1中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 皮膚病醫(yī)院，南京210042；2北京大學(xué)第一醫(yī)院皮膚科100034；3第二軍醫(yī)大學(xué)長海醫(yī)院皮膚科，上海200072；4第二軍醫(yī)大學(xué)長征醫(yī)院皮膚科200003；5復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院皮膚科，上海200032；6大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院皮膚科，大連 116011；7 陸軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院皮膚科，重慶400038；8南京醫(yī)科大學(xué)生物統(tǒng)計學(xué)系211166

劉曉明現(xiàn)在香港大學(xué)深圳醫(yī)院皮膚科518053；郝飛現(xiàn)在重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院皮膚科401120

他扎羅汀為第三代維A酸類藥物，二丙酸倍他米松為中強(qiáng)效糖皮質(zhì)激素，二者均為國內(nèi)外指南中推薦治療輕中度銀屑病的一線外用藥物［1-3］。臨床研究［4-6］表明，他扎羅汀聯(lián)合中強(qiáng)效糖皮質(zhì)激素治療銀屑病具有療效好、起效迅速、復(fù)發(fā)率低、不良反應(yīng)發(fā)生率較單藥低的特點(diǎn)。因此，他扎羅汀和二丙酸倍他米松復(fù)方制劑治療銀屑病具有優(yōu)勢。本研究旨在探索不同濃度配比他扎羅汀/倍他米松乳膏外用對尋常型銀屑病的療效和安全性，篩選人體使用的最佳配比濃度。

對象與方法

一、病例選擇

2008 年12 月至2009 年4 月，在中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院皮膚病醫(yī)院、北京大學(xué)第一醫(yī)院、上海長海醫(yī)院、上海長征醫(yī)院、復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院、大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院、陸軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院納入尋常型銀屑病患者。

入選標(biāo)準(zhǔn)：臨床確診的尋常型（慢性斑塊型）銀屑病患者；皮損占體表面積小于20%；年齡18 ～65 歲，男女不限；自愿簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：16 周內(nèi)服用維A 酸類藥物者，6 周內(nèi)服用抗腫瘤藥物者，4周內(nèi)接受光療或銀屑病外用治療藥物者；對維A酸類藥物及研究藥物中的任何一種組分過敏者；有明顯的內(nèi)分泌疾病、精神病、血液病、肝腎疾病、心腦血管疾病及免疫功能低下等系統(tǒng)疾病者；孕期、哺乳期及3 個月內(nèi)準(zhǔn)備受孕的婦女；其他嚴(yán)重類型的銀屑病患者；需要合并使用系統(tǒng)治療藥物的銀屑病患者；合并的疾病需要應(yīng)用其他治療，影響本研究觀察者；參加本研究前3 個月內(nèi)曾參加過其他臨床研究者；受試者依從性差、不適合外用藥物或試驗藥物治療等研究者認(rèn)為不適宜入選參加本研究者。

二、試驗藥物與研究方法

1.試驗藥物：他扎羅汀/二丙酸倍他米松（按倍他米松計）乳膏濃度配比分別為0.025%/0.025%、0.05%/0.025% 、0.025%/0.05% 和0.05%/0.05% ，15 g/支；批號分別為20081103、20081104、20081106、20081105。乳膏基質(zhì)作為對照，15 g/支，批號為20081101。試驗藥物和對照藥物均由重慶華邦制藥有限公司提供。

2.研究方法和過程：本研究為多中心、隨機(jī)、雙盲、多個濃度配比對照臨床研究，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院皮膚病醫(yī)院皮膚科（40 例）、北京大學(xué)第一醫(yī)院皮膚科（20例）、長海醫(yī)院皮膚科（20例）、上海長征醫(yī)院皮膚科（30 例）、復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院皮膚科（20 例）、大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院皮膚科（30 例）及陸軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院皮膚科（20 例）7個研究中心共納入180例尋常型銀屑病患者。本研究通過中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院皮膚病醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)（批件號：2008臨審第47號），并經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)進(jìn)行臨床研究（批件號：2007L04104）。所有受試者均簽署知情同意書。

試驗開始之前，所有藥物按照隨機(jī)、盲法要求進(jìn)行分裝，每個編號對應(yīng)某一濃度配比的試驗藥物或空白乳膏基質(zhì)，試驗藥和對照藥的規(guī)格、包裝完全一致。為保證各組受試者分配的平衡性，本研究采用按中心分層分段進(jìn)行隨機(jī)。用于藥品隨機(jī)編盲的隨機(jī)數(shù)字表由南京醫(yī)科大學(xué)生物統(tǒng)計學(xué)系提供，利用SAS 統(tǒng)計軟件產(chǎn)生，隨機(jī)方法及分組情況均對研究者和受試者保密。受試者按1∶1∶1∶1∶1比例隨機(jī)分入他扎羅汀倍他米松乳膏試驗1 組（0.025%/0.025%）、2 組（0.05%/0.025%）、3 組（0.025%/0.05%）、4組（0.05%/0.05%）以及乳膏基質(zhì)對照組。將藥物均勻涂于皮損區(qū)域，每晚1 次，連續(xù)用藥4周。眼睛和其他黏膜部位避免接觸藥物，避免日曬。治療2周無效者可中止試驗，接受其他治療。

三、療效觀察和評估

1. 觀察方法：分別于用藥前及用藥后第1、2、4 周隨訪，評價患者臨床癥狀和體征，評估銀屑病皮損面積和嚴(yán)重程度指數(shù)（PASI）。記錄受試者的用藥依從性（用藥依從性=實際用藥次數(shù)/要求用藥次數(shù)×100%）、合并用藥和不良事件信息。

2.療效評估：主要療效指標(biāo)為每次隨訪時改善達(dá)銀屑病皮損面積和嚴(yán)重程度指數(shù)75（PASI75）的患者比例。次要療效指標(biāo)包括每次隨訪時各組達(dá)PASI90 的患者比例，計算PASI 評分下降值、PASI下降率。

3.安全性評估：記錄臨床試驗期間發(fā)生的所有不良事件，包括嚴(yán)重、重要、一般不良事件。重要不良事件指除嚴(yán)重不良事件外發(fā)生的任何導(dǎo)致采取針對性醫(yī)療措施（如停藥、降低劑量和對癥治療）的不良事件和實驗室檢查指標(biāo)明顯異常的情況。記錄應(yīng)對不良事件的措施及轉(zhuǎn)歸。評價不良事件嚴(yán)重程度與試驗藥物的相關(guān)性。研究者根據(jù)不良事件的可耐受性、是否妨礙日常生活等將嚴(yán)重程度分為輕度、中度和重度；采用國內(nèi)常用的因果關(guān)系分析法，將不良事件和藥物的相關(guān)性分為肯定有關(guān)、很可能有關(guān)、可能有關(guān)、可能無關(guān)、肯定無關(guān)，其中前3項屬于藥物的不良反應(yīng)。

4.剔除標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)復(fù)核不符合入選標(biāo)準(zhǔn)或符合排除標(biāo)準(zhǔn)者；發(fā)藥后即失去聯(lián)系，無任何隨訪資料者；受試者撤回知情同意書；嚴(yán)重違反試驗方案者。

5. 統(tǒng)計學(xué)方法：采用SAS 9.1.3 軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。多組前后變化值間的比較用方差分析和LSD-t檢驗；多組分類指標(biāo)的比較用χ2檢驗或Fisher精確概率檢驗；采用CMH 法分析各組PASI 反應(yīng)率差異；不良事件用Fisher精確概率檢驗進(jìn)行組間比較。采用末次觀測值結(jié)轉(zhuǎn)法（last observation carried forward，LOCF）估計主要和次要療效指標(biāo)的缺失值。所有假設(shè)檢驗采用雙側(cè)檢驗。除多重比較外，α 均為0.05；率的多重比較時，α = 1-（1-0.05）1/4=0.012 7［7］。

結(jié) 果

一、一般資料

1.試驗完成情況：全分析集（FAS）和安全性分析集（SAS）均為180 例，每組36 例。符合方案集（PPS）167 例，剔除5 例（2.78%）；脫落的14 例（7.78%），其中6 例完成2 周隨訪，但未完成4 周隨訪，按方案規(guī)定納入合格病例，試驗1、2、3、4 組分別為33、35、35、32例，對照組32例。

2.基線特征：各組間年齡、性別、病程、身高、體重、BMI、治療史、伴隨其他疾病等差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05）。各組各部位皮損面積、紅斑和鱗屑的嚴(yán)重程度比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05），但組間下肢斑塊肥厚嚴(yán)重程度差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2= 10.87，P ＜0.05）。試驗1、2、3、4 組及對照組PASI 評分分別為7.57 ± 4.90、6.16 ± 3.71、8.04±5.50、6.16±3.57、5.92±3.77，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（F=1.76，P=0.14）。各組的基線資料均衡，具有可比性。

3.依從性和合并用藥：各組用藥依從性總體差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=2.15，P ＞0.05）。完成病例中6例的用藥依從性未達(dá)80%～120%，但不影響對藥物療效和安全性的評價。治療期間，各組合并用藥比例比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05）。除1 例受試者因合并使用系統(tǒng)治療藥物被剔除外，無其他違背方案的合并用藥。

二、療效評估

1.各組PASI75比較：FAS集中，治療1、2周時，各組間達(dá)PASI75 的患者比例差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05）。用藥4 周后，各組間達(dá)PASI75 的患者比例差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜0.01），且各試驗組均顯著高于對照組（均P ＜0.012 7），見表1。

2.各組PASI90比較：FAS集中，治療1、2周時，各組間達(dá)PASI90 的患者比例差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05）；用藥4周后，各組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜0.01），試驗1、2、4 組顯著高于對照組（均P ＜0.012 7），見表1。

3.各組PASI 評分下降率比較：FAS 集中，用藥1、2、4周時，各組PASI評分下降率差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（F=4.47、6.46、10.97，均P ＜0.01）。兩兩多重比較顯示，各次隨訪中試驗組下降率均顯著高于對照組（均P ＜0.012 7）；用藥4周后，各試驗組顯著高于對照組（均P ＜0.001），見表1。

4.各組PASI 評分下降值比較：FAS 集中，用藥1、2、4周時，各組間PASI評分下降值差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（F=4.71、6.48、8.57，均P ＜0.01）。用藥1周時，試驗1、2、4組PASI評分下降值均顯著高于對照組（均P ＜0.012 7）；用藥2、4周時，各試驗組均顯著高于對照組（均P ＜0.012 7），見表1。

PPS集分析結(jié)果與FAS集相似。

三、安全性評價

試驗1、2、3、4 組分別有12 例（33.33%）、9 例（25.00%）、5 例（13.89%）和5 例（13.89%），對照組3例（8.33%）發(fā)生不良事件。其中，試驗1、2、3、4組分別有11例（30.56%）、8例（22.22%）、2例（5.56%）和4 例（11.11%）和對照組2例（5.56%）發(fā)生不良反應(yīng)。試驗1 組不良反應(yīng)發(fā)生率顯著高于對照組（P=0.012），其他試驗組與對照組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（均P ＞0.05）。不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為用藥部位出現(xiàn)輕中度瘙癢、紅斑、疼痛、脫屑、干燥等皮膚局部刺激癥狀，不影響繼續(xù)用藥，無需特殊處理或適當(dāng)處理后（減少劑量、暫停用藥或永久停藥）均可緩解。

試驗1、2、3、4 組分別有1 例（2.78%）、2 例（5.56%）、1例（2.78%）和2例（5.56%）和對照組1例（2.78%）發(fā)生重要不良事件，組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05）。各組治療前后血、尿常規(guī)及血生化的檢查，共8 例異常報告有臨床意義，但患者均無相應(yīng)的臨床癥狀或體征，其中2例與試驗藥物可能有關(guān)，包括試驗1組中1例甘油三酯升高，試驗2組中1例丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高。

討 論

銀屑病為常見的炎癥性、增生性皮膚疾病，約80%患者為輕中度，需要高效安全的外用制劑治療。臨床研究［4］表明，他扎羅汀與不同糖皮質(zhì)激素聯(lián)合使用的療效比單藥更好，表明復(fù)方制劑可成為銀屑病的治療藥物。

他扎羅汀倍他米松乳膏Ⅰ期人體耐受性試驗［8］表明，3倍臨床濃度即0.15%/0.15%連續(xù)多次給藥是安全的。臨床研究［9］表明，0.05%和0.1%他扎羅汀乳膏治療銀屑病的療效相當(dāng)，但0.1%他扎羅汀乳膏局部刺激性較大，患者不能耐受。綜合考慮獲益/風(fēng)險比，本研究采用他扎羅汀和二丙酸倍他米松的臨床常用濃度0.05%和1/2臨床濃度及其組合進(jìn)行濃度配比的探索研究，結(jié)果顯示，采用濃度配 比 分 別 為0.025%/0.025% 、0.05%/0.025% 、0.025%/0.05%、0.05%/0.05%的他扎羅汀倍他米松復(fù)方乳膏制劑治療尋常型銀屑病4 周后，改善達(dá)PASI75 和PASI90 的患者比例、PASI 評分下降值及下降率均高于乳膏基質(zhì)對照組。其中，試驗4組的綜合療效表現(xiàn)更突出。此外，用藥1周后各試驗組PASI 評分下降值及下降率均高于對照組，提示他扎羅汀倍他米松復(fù)方制劑在1 周內(nèi)即可起效。在安全性方面，不同配比濃度他扎羅汀倍他米松乳膏的耐受性表現(xiàn)均良好。

表1 尋常型銀屑病治療4周后改善達(dá)PASI75或PASI90的患者比例及PASI評分下降率、下降值的比較（FAS數(shù)據(jù)集）

綜合療效和安全性分析，他扎羅汀倍他米松乳膏治療尋常型銀屑病療效明確，安全性高，其中0.05%/0.05%他扎羅汀二丙酸倍他米松乳膏的療效在多個指標(biāo)上有優(yōu)于其他試驗組的趨勢，安全性與其他濃度組相當(dāng)，可作為后續(xù)臨床試驗的推薦用藥。

利益沖突 他扎羅汀倍他米松乳膏為化學(xué)藥品注冊分類1.5 類的新藥，本試驗為他扎羅汀倍他米松乳膏上市前臨床試驗的一部分，屬于Ⅱa 期臨床研究，試驗數(shù)據(jù)已上報國家藥品監(jiān)督管理局，并作為他扎羅汀倍他米松乳膏批準(zhǔn)上市的支持證據(jù)之一。重慶華邦制藥有限公司作為申辦方，提供本次試驗使用的試驗藥物，向研究中心的臨床研究機(jī)構(gòu)支付了本次試驗所需的經(jīng)費(fèi)，并按照《藥品臨床試驗管理規(guī)范》（GCP）中的要求對本次試驗的實施過程進(jìn)行了監(jiān)督。除此之外，重慶華邦制藥有限公司與本文作者之間無其他資助或服務(wù)關(guān)系