姚青林，王景杰，李歡，王成，趙曙光

結(jié)直腸癌包括結(jié)腸癌和直腸癌，臨床上較常見(jiàn)，其致病原因多與生活方式、遺傳、大腸腺瘤等因素有關(guān)[1-2]。結(jié)直腸癌患者早期癥狀表現(xiàn)并不明顯，隨著病情的進(jìn)展，腹痛、便血、腹部包塊及腸梗阻等癥狀逐漸顯現(xiàn)。目前，手術(shù)切除及放化療是其主要治療方法。但有文獻(xiàn)指出，手術(shù)、放化療雖對(duì)結(jié)直腸癌患者頗具效果，但其術(shù)后復(fù)發(fā)率、致死率仍較高，影響患者預(yù)后[3]。因此探究結(jié)直腸癌患者相關(guān)預(yù)測(cè)因子，改善患者預(yù)后尤為重要。相關(guān)研究指出，中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比率(neutrophil/lymphocyte ratio，NLR)、C反應(yīng)蛋白/白蛋白比率(C-reactive protein/albumin ratio，CAR)及血小板/淋巴細(xì)胞比率(platelet lymphocyte ratio，PLR)水平的升高可能是影響患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[4-5]?；诖耍F(xiàn)分析NLR、CAR、PLR與結(jié)直腸癌患者預(yù)后的關(guān)系，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2014年8月—2017年5月空軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院消化內(nèi)科診治的結(jié)直腸癌患者120例為病例組， 同期于醫(yī)院體檢健康者60例為健康對(duì)照組。病例組男72例，女48例；年齡35～75 (60.26±7.82)歲；體質(zhì)量指數(shù)(BMI)19～28(23.62±4.28)kg/m2；根據(jù)AJCC標(biāo)準(zhǔn)，TNM臨床分期Ⅰ期27例，Ⅱ期 36例，Ⅲ期39例，Ⅳ期18例；分化程度，中低分化56例，高分化64例；淋巴轉(zhuǎn)移68例。健康對(duì)照組男36例，女24例，年齡34～74(61.12±7.24)歲；BMI 18～28(23.83±4.12)kg/m2。2組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者和家屬均知情同意并簽署知情同意書(shū)。

1.2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn) (1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合“中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(CSCO)結(jié)直腸癌診療指南”[6](2018年版)診斷標(biāo)準(zhǔn)，且經(jīng)病理學(xué)檢查等確診為結(jié)直腸癌者；②經(jīng)CT或B型超聲檢查排除肝轉(zhuǎn)移及其他遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者；③臨床資料完整，能夠配合完成本次研究者。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①嚴(yán)重心、肝、腎等功能障礙；②合并有其他惡性腫瘤疾病患者；③有潰瘍性結(jié)腸炎者；④智力或精神障礙不能配合本研究者。

1.3 手術(shù)治療 根據(jù)結(jié)直腸癌診療指南，并結(jié)合患者具體病情，先予放化療藥物治療，同時(shí)在化療基礎(chǔ)上酌情聯(lián)合靶向藥物治療(貝伐單抗、西妥昔單抗、帕尼單抗)，屆時(shí)行手術(shù)切除進(jìn)行根治，減少術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

1.4 觀測(cè)指標(biāo)與方法

1.4.1 NLR、CAR、PLR檢測(cè)：術(shù)前清晨空腹采集受試者肘靜脈血3 ml，3 000 r/min離心10 min，分離血清，取上層血清-80℃保存?zhèn)錅y(cè)。采用BECKEMAN-750(美國(guó))血常規(guī)檢查儀測(cè)定外周血中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、血小板計(jì)數(shù)；免疫比濁法檢測(cè)C反應(yīng)蛋白(CRP)及白蛋白(ALB)水平。計(jì)算NLR、CAR、PLR。

1.4.2 隨訪：(1)通過(guò)電話、門(mén)診、家庭訪視等方式對(duì)患者隨訪3～24個(gè)月，隨訪時(shí)間分別為術(shù)后3、6、12、24個(gè)月，隨訪截止時(shí)間為2019年5月31日。隨訪時(shí)對(duì)患者進(jìn)行體征、腹部CT、腫瘤測(cè)定等檢查，觀察患者終點(diǎn)事件發(fā)生率情況。(2)終點(diǎn)評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)：①無(wú)瘤生存終點(diǎn)，術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移；②生存時(shí)間終點(diǎn)，術(shù)后至死亡的時(shí)間。

2 結(jié) 果

2.1 2組術(shù)前外周血NLR、CAR及PLR水平比較 病例組外周血NLR、CAR及PLR水平均高于健康對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，見(jiàn)表1。

2.2 外周血NLR、CAR、PLR水平在不同臨床特征結(jié)直腸癌患者中的變化比較 根據(jù)最佳臨界值，可將結(jié)直腸癌患者分為高NLR亞組(>2.33)和低NLR亞組(≤2.33)、高CAR亞組(>0.885)和低CAR亞組(≤0.885)、高PLR亞組(>132.865)和低PLR亞組(≤132.865)。各亞組間的年齡、吸煙、分化程度、臨床分期及淋巴轉(zhuǎn)移比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),性別、病程、合并癥、腫瘤部位間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見(jiàn)表2。

表1 2組術(shù)前外周血NLR、CAR及PLR水平比較

2.3 外周血NLR、CAR、PLR水平與結(jié)直腸癌患者臨床特征相關(guān)性分析 Spearman相關(guān)性分析顯示，外周血NLR、CAR、PLR水平與年齡、分化程度、臨床分期有無(wú)吸煙、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移均呈正相關(guān)(P<0.01)，見(jiàn)表3。

2.4 外周血NLR、CAR及PLR預(yù)測(cè)結(jié)直腸癌患者預(yù)后的ROC曲線分析 ROC曲線分析顯示，外周血NLR、CAR及PLR預(yù)測(cè)結(jié)直腸癌患者的曲線下面積(AUC)為0.958、0.883、0.923；最佳臨界值：NLR為2.330、CAR為0.885、PLR為132.865； 敏感度、特異度：NLR為90.8%、90.0%，CAR為83.3%、90.0%，PLR為83.3%、96.3%；約登指數(shù)：NLR為0.808，CAR為0.733，PLR為0.796，見(jiàn)表4、圖1。

表3 外周血NLR、CAR、PLR水平與結(jié)直腸癌患者臨床特征相關(guān)性分析

圖1 外周血NLR、CAR及PLR對(duì)死亡終點(diǎn)預(yù)測(cè)的ROC曲線

表2 不同臨床特征結(jié)直腸癌患者中外周血NLR、CAR、PLR水平的比較

表4 NLR、CAR及PLR預(yù)測(cè)結(jié)直腸癌患者預(yù)后的ROC曲線比較

2.5 NLR、CAR及PLR不同水平患者預(yù)后比較 隨訪3～24個(gè)月生存患者87例，死亡33例，且高NLR、CAR、PLR亞組的生存率明顯低于低NLR、CAR、PLR亞組，病死率明顯高于低NLR、CAR、PLR亞組(P<0.05)，見(jiàn)表5。

3 討 論

結(jié)直腸癌是常見(jiàn)的消化道惡性腫瘤，近年來(lái)，其術(shù)后復(fù)發(fā)率和病死率不斷升高[7]。研究指出，炎性細(xì)胞與腫瘤關(guān)系密切，其產(chǎn)生的炎性反應(yīng)是促使腫瘤復(fù)發(fā)及預(yù)后降低的主要原因。且相關(guān)研究指出，NLR、CAR、PLR水平的升高可能是影響患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[8]。本研究數(shù)據(jù)顯示，結(jié)直腸癌患者的NLR、CAR及PLR水平明顯高于健康對(duì)照組，根據(jù)NLR、CAR、PLR最佳臨界值將觀察組分為高低亞組，結(jié)果顯示，NLR、CAR、PLR水平的高低對(duì)腫瘤的大小、分化程度和臨床分期均有影響，預(yù)后情況顯示，高NLR、高CAR及高PLR亞組的生存率均低于低NLR、CAR、PLR亞組。分析原因在于：(1)NLR為中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞的比率，中性粒細(xì)胞為炎性細(xì)胞的一種，具有吞噬作用，而淋巴細(xì)胞為典型免疫細(xì)胞，其水平可以反映出機(jī)體的免疫狀態(tài)[9-10]。當(dāng)NLR值升高時(shí)，則表現(xiàn)為體內(nèi)中性粒細(xì)胞數(shù)量多于免疫細(xì)胞，易造成免疫系統(tǒng)紊亂，使得體內(nèi)腫瘤細(xì)胞發(fā)生增殖和轉(zhuǎn)移，造成預(yù)后不良[11]。(2)C反應(yīng)蛋白是一種急性蛋白，它能夠清除機(jī)體內(nèi)的病原微生物、壞死或凋亡組織，白蛋白能夠保持機(jī)體營(yíng)養(yǎng)及滲透壓的平衡[12]。研究指出，當(dāng)白蛋白降低會(huì)造成營(yíng)養(yǎng)不良、惡行腫瘤等[13]。CAR為C反應(yīng)蛋白/白蛋白比率，其水平升高，對(duì)腫瘤的大小、分化程度、臨床分期等具有不良預(yù)后影響[14]。(3)PLR為血小板與淋巴細(xì)胞比率。研究指出，血小板能夠分泌P選擇素黏附因子，該因子能使炎性細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)行黏附，對(duì)腫瘤的產(chǎn)生、轉(zhuǎn)移及預(yù)后具有較大不良影響[15-16]。且血小板還能分泌 VEGF， 誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生增殖與遷移。因此，在結(jié)直腸癌的發(fā)生進(jìn)展中，PLR 水平會(huì)逐步增高，PLR越高提示預(yù)后越差。 本研究結(jié)果即證明了上述觀點(diǎn)。

“中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(CSCO)結(jié)直腸癌診療指南”(2018版)推薦，在行手術(shù)切除治療前，應(yīng)根據(jù)患者的臨床分期情況給予適當(dāng)放化療藥物治療，且對(duì)Ⅲ～Ⅳ期患者應(yīng)盡早進(jìn)行預(yù)防治療，以降低其復(fù)發(fā)率，改善預(yù)后。本研究進(jìn)一步分析了結(jié)直腸癌患者的預(yù)后情況，ROC結(jié)果顯示，NLR、CAR、PLR對(duì)結(jié)直腸癌患者的預(yù)測(cè)價(jià)值較高(AUC分別為0.958、0.883、0.923)，敏感度、特異度：NLR為90.8%、90.0%，CAR為83.3%、90.0%，PLR為83.3%、96.3%具有一定預(yù)測(cè)價(jià)值。

綜上所述，NLR、CAR、PLR均可作為結(jié)直腸癌患者臨床預(yù)后的炎性反應(yīng)評(píng)估指標(biāo)，且NLR、CAR、PLR值升高是影響患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

表5 不同水平NLR、CAR及PLR患者的預(yù)后情況比較 [例(%)]

利益沖突：所有作者聲明無(wú)利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明

姚青林、王景杰：設(shè)計(jì)研究方案，實(shí)施研究過(guò)程，論文撰寫(xiě)，進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析；李歡：實(shí)施研究過(guò)程，資料搜集整理，論文修改;王成：提出研究思路，分析試驗(yàn)數(shù)據(jù)，論文審核;趙曙光：課題設(shè)計(jì)，論文撰寫(xiě)