趙鳳叢， 劉 蘭， 張永萍， 馬安林

1 新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院 感染性疾病科， 烏魯木齊 830001；2 中日友好醫(yī)院 感染性疾病科， 北京 100029

原發(fā)性膽汁性膽管炎(PBC)是一種具有遺傳基礎(chǔ)的慢性進(jìn)展性膽汁淤積性肝病，患者早期主要表現(xiàn)為乏力、皮膚瘙癢等非特異性癥狀，隨著疾病進(jìn)展，逐漸出現(xiàn)黃疸、脾大、門靜脈高壓，最終發(fā)展為肝硬化、肝衰竭。PBC易合并多種自身免疫性疾病，如干燥綜合征、系統(tǒng)性硬化癥、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和橋本甲狀腺炎等。國際多項研究[1-2]均表明PBC呈全球性分布，并存在地域、種族及性別差異。哈薩克族作為新疆地區(qū)人口數(shù)較多的少數(shù)民族之一，有其自身的遺傳特點，加之新疆地理位置偏北，可能也對哈薩克族PBC患病特征存在影響。目前對哈薩克族PBC的研究國內(nèi)外尚未見報道。本研究通過分析哈薩克族PBC患者的臨床數(shù)據(jù)，總結(jié)了哈薩克族PBC的發(fā)病特征，有助于今后制訂新疆地區(qū)PBC特異性診治及預(yù)防策略。

1 資料與方法

1.1 研究對象 收集2014年1月-2019年1月新疆自治區(qū)人民醫(yī)院肝病中心收治并確診為PBC的哈薩克族住院患者122例，診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)《原發(fā)性膽汁性肝硬化(又名原發(fā)性膽汁性膽管炎)診斷和治療共識(2015)》[3]:(1)反應(yīng)膽汁淤積的生化指標(biāo)如ALP升高；(2)抗線粒體抗體(AMA)或AMA-M2亞型陽性；(3)血清AMA或AMA-M2陰性，但肝穿刺病理符合PBC改變。符合三項中的兩項即可診斷為PBC。并根據(jù)2018年美國肝病學(xué)會原發(fā)性膽汁性膽管炎實踐指南[4]排除PBC-自身免疫性肝炎重疊綜合征、原發(fā)性硬化性膽管炎、IgG4硬化性膽管炎患者，并排除病毒性肝炎、脂肪肝、酒精性肝炎、藥物性肝損傷、遺傳代謝性肝病及數(shù)據(jù)不全者。最終納入65例患者。本研究方案經(jīng)由新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院倫理委員會審批(批號：2019臨審)，所納入患者均簽署知情同意書。

1.2 研究內(nèi)容 登記患者的姓名、性別、年齡、臨床癥狀、體征、發(fā)病時間、肝功能、自身抗體、體液免疫指標(biāo)、并發(fā)癥等資料。肝功能包括：TBil、ALT、AST、GGT、ALP。自身抗體包括：抗核抗體(ANA)、AMA、AMA-M2、抗核體蛋白抗體(sp100)、抗核孔膜蛋白抗體(gp210)。體液免疫包括：IgM、IgG。生化指標(biāo)采用美國 Backman LX20全自動生化儀及配套試劑進(jìn)行檢測。免疫印跡試劑盒購自德國歐蒙公司。所有操作均嚴(yán)格按照試劑盒說明書及科室標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程文件進(jìn)行。對以上臨床資料進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，獲得65例哈薩克族患者的臨床特征并進(jìn)行討論。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 65例哈薩克族PBC患者中男7例，女58例，男女比為1∶8.29。發(fā)病年齡29～75歲，平均(48.11±12.64)歲，確診年齡平均(49.43±12.56)歲。

2.2 臨床表現(xiàn) 65例哈薩克族PBC患者中乏力(35/65，53.85%)為出現(xiàn)最多的臨床癥狀，其次為納差(30/65，46.15%)、黃疸(28/65，43.08%)、皮膚瘙癢(19/65，29.23%)、口干(17/65,26.15%)，門靜脈高壓(15/65,23.08%)、肝硬化(12/65,18.46%)、脾大(11/65,16.92%)、食管胃底靜脈曲張(7/65,10.77%)、消化道出血(5/65,7.69%)、腹水(4/65,6.15%)。

2.3 并發(fā)癥 65例哈薩克族PBC患者中，最多見的并發(fā)癥為橋本氏甲狀腺炎(14/65，21.54%)，其次為缺鐵性貧血(14/65，21.54%)、干燥綜合征(7/65,10.77%)、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(5/65,7.69%)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(1/65,1.54%)。54例做了骨密度檢測，其中骨質(zhì)疏松(包括骨量減少)33例(33/54，61.11%)。

2.4 實驗室檢查 生化指標(biāo)中GGT和ALP升高明顯，GGT 242.00(96.91～576.75)U/L，ALP 337.80(175.19～578.75)U/L。TBil、ALT及AST輕度升高，TBil 58.14(4.5～223.11)μmol/L，ALT 92.00(39.75～150.33)U/L，AST 76.50(50.84～118.77)U/L。體液免疫中，IgM輕度升高，為3.62(2.33～4.78)g/L，IgG無升高，為13.40(12.73～15.90)g/L。自身抗體指標(biāo)中ANA陽性率89.23%(58/65)，AMA陽性率92.31%(53/65)，AMA-M2陽性率86.15%(56/65)，gp210陽性率38.46%(25/65)，sp100陽性率24.62%(16/65)。

3 討論

PBC是一種自身免疫性膽汁淤積性肝病，其特征性病理為肝內(nèi)細(xì)小膽管的慢性非化膿性炎癥，本病好發(fā)于40～60歲中老年女性，如不治療，易發(fā)展為肝硬化和肝衰竭。目前PBC確切的病因尚不清楚，可能是遺傳因素和環(huán)境因素共同作用的結(jié)果。既往關(guān)于PBC的流行特征研究歐洲的數(shù)據(jù)較多，不同國家和地區(qū)PBC患病率差異較大。來自2000年-2015年希臘的數(shù)據(jù)[5]顯示，PBC患病率高達(dá)582/100萬，一項薈萃分析[6]發(fā)現(xiàn)亞太地區(qū)PBC總體患病率119/100萬，其中日本和中國為191/100萬，韓國和澳大利亞僅為39.1/100萬。研究[1,7]發(fā)現(xiàn)男女PBC患病率差異也較顯著，男女比約為1∶4.6～9。同時，研究[8]發(fā)現(xiàn)PBC也是遺傳性很強(qiáng)的疾病，PBC患者同胞的患病風(fēng)險比普通人高9.5倍，在雙胞胎PBC患者中，同卵雙胞胎的同病率高達(dá)63%。綜合以上研究均表明PBC存在明顯的地域種族及性別差異。我國目前對于少數(shù)民族PBC的研究未見報道，不同民族間是否存在差異仍然未知。筆者前期對維吾爾族PBC患病臨床特征進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)維吾爾族PBC發(fā)病平均年齡為45歲左右,男女比約為1∶6[9]。本研究發(fā)現(xiàn)65例哈薩克族PBC患者平均發(fā)病年齡為48歲左右，男女比約為1∶8，不同民族及種族間的差別仍需要進(jìn)行大樣本的流行病學(xué)調(diào)查。

乏力是PBC患者最早出現(xiàn)也是最常見的臨床癥狀，研究[10]發(fā)現(xiàn)40%～80%的PBC患者有乏力癥狀。本研究發(fā)現(xiàn)哈薩克族PBC患者有53.85%(35/65)出現(xiàn)乏力癥狀，由于本研究為回顧性研究，很多患者不會主動告知乏力癥狀，病例資料中乏力癥狀可能記錄不全，因此實際乏力比例可能更高。

AMA及其亞型AMA-M2是PBC特異性抗體，尤其是AMA-M2對PBC診斷的敏感度高達(dá)93%，特異度幾乎為100%。研究[11]表明約95%的PBC患者AMA抗體陽性。本研究發(fā)現(xiàn)65例哈薩克族AMA陽性率為92.31%(60/65)，AMA-M2陽性率為86.15%(56/65)。gp210和sp100也是PBC的特異性自身抗體，PBC患者gp210 陽性率為10%～40%，對PBC診斷的特異度高達(dá)99%，sp100陽性率為10%～30%，對PBC診斷的特異度達(dá)97%[12]。本研究65例哈薩克族抗gp210陽性率38.46%(25/65)，sp100陽性率24.62%(16/65)。

干燥綜合征是PBC最常見的并發(fā)癥，發(fā)病率為33.3%～72%[13]。我國的一項研究[14]表明PBC患者合并干燥綜合征的比例為37.6%(121/322)。本研究中65例哈薩克族PBC患者檢出干燥綜合征7例(10.77%)，較少的干燥綜合征檢出率或許是哈薩克族與其他種族不同的特征，也可能與樣本量較少有關(guān)，需要今后進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量驗證。Heathcote[15]報道20%的PBC患者合并橋本甲狀腺炎，本研究中65例哈薩克族PBC患者合并橋本氏甲狀腺炎21.54%(14/65)。本研究僅檢出1例PBC合并系統(tǒng)性紅斑狼瘡病例，可能與樣本量較小有關(guān)。

骨質(zhì)疏松是PBC的常見并發(fā)癥，有骨折高風(fēng)險的骨量減少患者也可診斷為骨質(zhì)疏松[16-17]。PBC患者中20%～52%合并骨質(zhì)疏松[18]，骨折風(fēng)險是普通人群的2倍[19]。本研究54例哈薩克族患者的的骨質(zhì)疏松發(fā)生率高達(dá)61.11%，哈薩克族PBC是否為骨質(zhì)疏松高風(fēng)險人群需要更大樣本量進(jìn)一步研究驗證。

目前沒有研究報道PBC患者易于合并缺鐵性貧血。本組患者中缺鐵性貧血的患病率為21.54%。根據(jù)2012年中國居民營養(yǎng)與慢性病報告，中國6歲以上居民貧血患病率為9.6%，孕婦患病率17.2%。對于哈薩克族貧血患病率的研究也僅限于孕婦合并貧血的報道，布爾布汗·哈什肯別克等[20]研究新疆阿勒泰地區(qū)哈薩克族孕婦貧血發(fā)生率高達(dá)73.83%，較漢族孕婦(17.23%)明顯增高(P<0.05)，并進(jìn)一步分析了哈薩克族貧血發(fā)生率高的原因考慮與哈薩克族飲食習(xí)慣有關(guān)。本研究中哈薩克族PBC合并貧血發(fā)生率較高也可能與哈薩克族本身貧血患病率高有關(guān)。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)哈薩克族PBC好發(fā)于48歲左右女性，男女比約為1∶8，主要臨床表現(xiàn)為乏力、納差、黃疸、皮膚瘙癢。肝功能以GGT、ALP升高較明顯，AMA及特異性抗體AMA-M2陽性率高。易于合并骨質(zhì)疏松、橋本氏甲狀腺炎及缺鐵性貧血。因樣本量較小，尚需要進(jìn)行大樣本流行病學(xué)調(diào)查進(jìn)一步驗證。