雷 雨， 黎嘉嘉， 劉蓉安， 曾 帆， 李貴森， 蘭蘊平

1 西南醫(yī)科大學附屬醫(yī)院 腎內科， 四川 瀘州 646000；2 四川省醫(yī)學科學院·四川省人民醫(yī)院重癥醫(yī)學中心 SICU， 成都 610072

Clinical features of patients with sepsis-induced cholestatic jaundice and risk factors for death

LEIYu,LIJiajia,LIURongan,etal.

(DepartmentofNephrology,TheAffiliatedHospitalofSouthwestMedicalUniversity,Luzhou,Sichuan646000,China)

Abstract:ObjectiveTo investigate the clinical features of patients with sepsis-induced cholestatic jaundice and the risk factors for death.MethodsA retrospective analysis was performed for the clinical data of 139 patients with sepsis-induced cholestatic jaundice who were admitted to Surgical Intensive Care Unit, Critical Care Medicine Center, Sichuan Academy of Medical Sciences & Sichuan Provincial People’s Hospital, from August 2011 to August 2019, and the patients were divided into survival group with 62 patients and death group with 77 patients. Age, sex, Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II (APACHEII) score, and infection sites were recorded; related laboratory data at five time points were recorded, including total bilirubin (TBil), direct bilirubin (DBil), indirect bilirubin (IBil), prothrombin time (PT), international normalized ratio (INR), aspartate aminotransferase (AST), alanine aminotransferase (ALT), white blood cell count (WBC), neutrophils (NEU), procalcitonin (PCT), and lactic acid (Lac); the peak values of TBil, DBil, and IBil were also recorded, as well as duration of use of vasoactive agent, duration of mechanical ventilation, number of times of artificial liver plasma exchange, length of stay in the intensive care unit (ICU), Child-Pugh class, and jaundice grade. The independent samplest-test was used for comparison of normally distributed continuous data with homogeneity of variance between groups, and the Mann-WhitneyUtest was used for comparison of non-normally distributed continuous data with heterogeneity of variance between groups; the chi-square test was used for comparison of categorical data between groups; a binary logistic regression analysis was used to investigate the risk factors for death.ResultsThe mortality rate of patients with sepsis-induced cholestatic jaundice was 55.4%. Compared with the death group, the survival group had significantly lower levels of TBil, DBil, and IBil on days 14, 21, and 28 and significantly lower peak values of TBil, DBil, and IBil (TBil:Z=-3.230, -8.197, and -9.281,t=-5.371, allP<0.01; DBil:Z=-4.708, -8.633, -9.579, and -8.238,P<0.01; IBil:Z=-2.402, -6.522, -8.113, and -5.300, allP<0.01). The survival group had a higher proportion of patients with moderate jaundice, while the death group had a higher proportion of patients with severe jaundice (χ2=57.633,P<0.01). Compared with the death group, the survival group had significantly lower PT and INR at all time points (at diagnosis and on days 7, 14, 21, and 28) (PT:Z=-3.173, -3.467, -2.660, -2.261, and -3.120, allP<0.05; INR:Z=-3.141, -2.754, -3.230, -2.560, and -3.229, allP<0.05) and significantly lower levels of AST on days 7, 14, 21, and 28 (Z=-2.484, -3.200, -3.298, and -4.277, allP<0.05) and ALT on days 14, 21, and 28 (Z=-2.635, -2.667, and -4.656, allP<0.01). Compared with the death group, the survival group had significantly lower levels of WBC and NEU on days 7, 14, and 21 (WBC:Z=-3.229, -2.987, and -4.537, allP<0.01; NEU:t=-3.332,Z=-3.107 and -4.485, allP<0.01), as well as significantly lower PCT at diagnosis and on days 14, 21, and 28 (Z=-4.844, -2.215, -2.869, and -7.442, allP<0.05) and Lac at all time points (at diagnosis and on days 7, 14, 21, and 28) (Z=-4.316, -2.913, -3.068, -8.578, and -9.341, allP<0.01). Compared with the death group, the survival group had significantly shorter duration of use of vasoactive agent (Z=-6.421,P<0.01), duration of mechanical ventilation (Z=-2.005,P<0.05), duration of artificial liver (Z=-4.822,P<0.01), and length of stay in the ICU (t=-3.005,P<0.01). TBil (odds ratio [OR]=0.959, 95% confidence interval [CI]: 0.929-0.991,P<0.05), DBil (OR=1.056, 95%CI: 1.009-1.105,P<0.05), IBil (OR=1.071, 95%CI: 1.006-1.140,P<0.05), WBC on day 7 (OR=31.365, 95%CI: 2.878-41.761,P<0.05), WBC on day 14 (OR=5.859, 95% CI: 1.073-31.999,P<0.05), NEU on day 7 (OR=0.007, 95%CI: 0.003-0.409,P<0.05), NEU on day 14 (OR=0.132, 95%CI: 0.023-0.765,P<0.05), PCT at diagnosis (OR=1.062, 95%CI: 1.017-1.110,P<0.05), PCT on day 7 (OR=0.920, 95%CI: 0.855-0.990,P<0.05), PCT on day 28 (OR=12.711, 95%CI: 3.532-45.745,P<0.05), duration of use of vasoactive agent (OR=1.657, 95%CI: 1.337-2.053,P<0.05), duration of mechanical ventilation (OR=0.783, 95%CI: 0.634-0.967,P<0.05), and duration of artificial liver (OR=1.534, 95%CI: 1.065-2.208,P<0.05) were independent risk factors for death in patients with sepsis-induced cholestatic jaundice.ConclusionPatients with sepsis-induced cholestatic jaundice have a high mortality rate. The survival group has significantly lower levels and peak values of bilirubin than the death group in the middle and late stages of the disease, and there is a higher proportion of patients with moderate jaundice in the survival group and a higher proportion of patients with severe jaundice in the death group. Compared with the death group, the survival group has significantly lower degree of coagulation disorder, levels of AST and ALT, infection indices WBC, NEU, and PCT, and perfusion index Lac. Compared with the death group, the survival group has significantly better duration of use of vasoactive agent, duration of artificial liver support, duration of mechanical ventilation, and length of stay in the ICU. Bilirubin levels, infection indices WBC, NEU, and PCT, vasoactive agent, duration of mechanical ventilation, and duration of artificial liver support are independent risk factors for death in patients with sepsis-induced cholestatic jaundice.

Keywords：sepsis; cholestasis; bilirubin； risk factors

膿毒癥由于宿主對感染反應失調導致的危及生命的器官功能障礙，常常伴隨出現(xiàn)全身性異常表現(xiàn)，如意識障礙、呼吸急促、心率增快、血壓降低等，這與細菌產物和炎癥因子導致血管擴張和毛細血管通透性增加相關[1]。在膿毒癥疾病過程中，肝臟發(fā)揮了重要的宿主防御機制，包括代謝、內分泌以及免疫功能的調控[2]。據報道，膿毒癥常常導致肝功能異常和黃疸，而以黃疸就診的危重患者，膿毒癥是僅次于炎癥和缺氧的最常見病因[3]。在重癥監(jiān)護病房(intensive care unit，ICU)中以膽汁淤積為特點的中度肝功能異?；颊邤盗勘姸?，主要由膿毒癥、缺血、多器官功能衰竭所致。臨床上通常稱為“危重病相關膽汁淤積”，表現(xiàn)為流向十二指腸的膽汁明顯減少或缺乏，其病因是膽道系統(tǒng)膽汁形成異常或分泌不足，其發(fā)病機制可能是由于肝內以及全身系統(tǒng)發(fā)生炎癥因子驅使的膽紅素和(或)膽汁酸瞬時聚集所致[4-6]。本文對膿毒癥相關膽汁淤積性黃疸患者臨床資料進行回顧性分析，旨在總結此類患者的臨床特點及預后。

1 資料與方法

1.1 研究對象 收集2011年8月-2019年8月四川省醫(yī)學科學院·四川省人民醫(yī)院重癥醫(yī)學中心SICU收治的膿毒癥相關膽汁淤積性黃疸患者139例，分為存活組(n=62)和死亡組(n=77)。入選標準:(1)年齡≥18歲；(2) 符合2016年膿毒癥診治指南中膿毒癥及膿毒癥休克標準[7]；(3)符合膿毒癥相關膽汁淤積性黃疸診斷[4]：膿毒癥患者TBil>34.2 μmol/L，且常常伴隨ALP及GGT>2～3倍正常值上限。排除標準:(1)肝膽系統(tǒng)腫瘤；(2)膽道系統(tǒng)結石；(3)病毒性肝炎。本研究方案經由四川省醫(yī)學科學院·四川省人民醫(yī)院倫理委員會審批[批號：倫審(研)2018年第232號]，納入患者均由授權親屬簽署知情同意書。

1.2 資料收集 記錄患者年齡、性別、急性生理和慢性健康評分(acute physiology and chronic health evaluation，APACHE Ⅱ)以及感染部位。記錄5個時間點TBil、DBil、IBil、PT、國際標準化比值(INR)、AST、ALT、WBC、中性粒細胞(neutrophils，NEU)、降鈣素原(procalcitonin，PCT)、乳酸(lactic acid，Lac)數值；同時記錄TBil、DBil、IBil峰值，血管活性藥物，機械通氣時間，人工肝血漿置換次數以及ICU住院時間。肝損傷嚴重程度采用國際通用的Child-Pugh分級進行；黃疸分級，輕度：TBil 34.2～85.5 μmol/L，中度:TBil 85.5～171 μmol/L，重度:TBil>171 μmol/L。

2 結果

2.1 一般資料 共收集患者139例，其中男94例，女45例，年齡29～93歲。存活組62例患者中男42例，女20例，年齡36～82歲，平均(65.3±10.5)歲；死亡組77例(病死率達55.4%)患者中男52例，女25例，年齡29～93歲，平均(68.3±14.4)歲。感染部位主要來源于肺部、腹腔、血液、其他(皮膚軟組織、泌尿系統(tǒng)等)。兩組患者年齡、性別、APACHE Ⅱ評分、感染部位、發(fā)熱情況比較差異均無統(tǒng)計學意義(P值均>0.05)(表1)。

2.2 兩組間臨床數據比較 存活組TBil、DBil以及IBil在14 d、21 d、28 d以及峰值水平均顯著低于死亡組(P值均<0.01)；存活組PT和INR在所有時點均低于死亡組(P值均<0.05)；存活組中度黃疸比例高，而死亡組重度黃疸比例高，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)；AST在7 d、14 d、21 d及28 d明顯低于死亡組(P值均<0.05)；ALT在14 d、21 d及28 d明顯低于死亡組(P值均<0.01)；存活組WBC、NEU在7 d、14 d、21 d均顯著低于死亡組(P值均<0.01)；存活組PCT診斷時、14 d、21 d和28 d明顯低于死亡組(P值均<0.05)；Lac在所有時點均明顯低于死亡組(P值均<0.01)；存活組血管活性藥物、人工肝時間、機械通氣時間和ICU住院時間均明顯低于死亡組(P值均<0.01)(表1)。

2.3 多因素分析 將表1中有統(tǒng)計學意義的指標納入多因素分析。結果顯示，TBil、DBil、IBil，WBC 7 d、14 d，NEU 7 d、14 d，PCT診斷時、7 d、28 d，血管活性藥物時間，機械通氣時間以及人工肝持續(xù)時間是膿毒癥相關膽汁淤積性黃疸患者死亡的獨立危險因素(P值均<0.05)(表2)。

表2 多因素分析結果

注：OR,比值比；95%CI，95%可信區(qū)間。

2.4 血培養(yǎng)病原菌分布 存活組62例患者中血培養(yǎng)陽性25例，死亡組77例患者中血培養(yǎng)陽性29例，血培養(yǎng)病原菌分布見表3。

表1 兩組間臨床資料比較

續(xù)表

指標存活組(n=62)死亡組(n=77)統(tǒng)計值P值AST(U/L) 診斷時98.5(76.2～133.1)113.3(77.3～176.6)Z=-1.6300.103 7 d156.0(115.5～208.5)165.3(146.5～288.1)Z=-2.4840.013 14 d198.5(154.2～231.7)231.1(177.2～376.5)Z=-3.2000.001 21 d153.1(112.9～211.2)211.2(153.5～376.4)Z=-3.2980.001 28 d101.3(84.2～121.0)143.5(101.2～321.5)Z=-4.277<0.001ALT(U/L) 診斷時131.5(88.2～166.5)143.0(93.1～199.5)Z=-1.2440.214 7 d 177.0(166.2～260.3)188.5(167.2～321.0)Z=-1.7650.078 14 d 243.5(199.5～322.1)312.5(216.8～416.3)Z=-2.6350.008 21 d 274.5(189.2～311.5)311.0(227.1～428.9)Z=-2.6670.008 28 d 122.5(99.0～151.5)182.5(115.6～381.5)Z=-4.656<0.001WBC(×109/L) 診斷時19.6(15.7～21.5)18.8(17.6～21.8)Z=-1.0070.314 7 d19.5(17.3～22.5)21.8(18.6～24.4)Z=-3.2290.001 14 d22.9(18.9～27.8)19.7(18.8～24.8)Z=-2.9870.003 21 d19.5(17.5～21.7)17.6(16.3～18.5)Z=-4.537<0.001 28 d13.3(11.8～16.8)14.8(13.4～15.7)Z=-1.6110.107NEU(×109/L) 診斷時17.4(14.1～19.1)16.9(15.2～19.2)Z=-0.8110.417 7 d18.1±3.219.2±3.9t=-3.3320.002 14 d20.3(17.1～25.2)17.9(16.5～22.3)Z=-3.1070.002 21 d17.3(15.7～19.9)15.3(14.3～16.8)Z=-4.485<0.001 28 d11.4(10.3～14.1)12.8(11.6～14.1)Z=-1.5100.131PCT(ng/ml) 診斷時24.4(12.1～46.7)45.7(32.6～76.8)Z=-4.844<0.001 7 d30.3(11.5～35.6)23.7(12.1～53.2)Z=-0.3640.716 14 d10.4(7.3～20.2)11.8(7.2～35.6)Z=-2.2150.027 21 d5.2(4.5～5.7)6.3(4.4～21.7)Z=-2.8690.004 28 d2.7(1.7～2.8)3.7(3.1～6.4)Z=-7.442<0.001Lac(mmol/L) 診斷時10.5(7.2～14.5)16.5(11.2～21.3)Z=-4.316<0.001 7 d5.9(4.7～8.3)6.7(6.0～10.3)Z=-2.9130.004 14 d 4.1(3.3～4.9)5.6(3.6～6.7)Z=-3.0680.002 21 d 2.7(2.1～3.2)5.5(4.2～7.2)Z=-8.578<0.001 28 d 1.9(1.6～2.7)5.3(4.2～7.2)Z=-9.341<0.001Child-Pugh分級(例)χ2=2.4470.294 A級109 B級3943 C級1325黃疸分級(例)χ2=57.633<0.001 輕度51 中度5119 重度657血管活性藥物時間(d)7(6～9)10(8～12)Z=-6.421<0.001機械通氣時間(d)9.5(8～12)10(9～12)Z=-2.0050.045人工肝血漿置換次數0 1(0～2)Z=-4.822<0.001ICU住院時間(d)13.8±3.615.3±2.4t=-3.0050.003

注：1)其他指皮膚軟組織、泌尿系統(tǒng)等。

表3 血培養(yǎng)病原菌分布情況

3 討論

肝臟是膿毒癥中最常見的損傷器官。在膿毒癥病程中，肝臟發(fā)揮著清除細菌及產生炎癥介質的重要防御作用。對膿毒癥相關肝功能傳統(tǒng)性的認識是危重病晚期、表現(xiàn)為黃疸及高膽紅素血癥。然而，近期研究[8]提出，在膿毒癥早期也可能會出現(xiàn)肝功能異常。膿毒癥患者膽汁淤積和黃疸與感染風險增加相關，包括細菌移位、胃腸道并發(fā)癥、腎衰竭、高呼氣末正壓機械通氣、大型手術等，最終導致病死率至少增高2倍[9-10]。當膿毒癥相關的肝功能異常進展為肝衰竭，將發(fā)生一系列嚴重并發(fā)癥，如腦水腫、急性凝血病、循環(huán)衰竭、呼吸衰竭、腎衰竭，也就是說，膿毒癥相關的肝功能異常會導致多器官功能不全[11]。

本研究主要對膿毒癥相關膽汁淤積性黃疸患者的臨床特點進行總結，發(fā)現(xiàn)存活組和死亡組相比，雖然疾病危重度、感染部位、血培養(yǎng)病原菌分布等無差異，但在黃疸程度、凝血功能、肝損傷等諸多方面仍存在較大差異。在死亡患者中，膽紅素在疾病的中后期增高更明顯，膽紅素峰值更高，并且整個病程中均表現(xiàn)為DBil增高為甚的特點，同時發(fā)現(xiàn)，死亡患者重度黃疸比例更高，故研究提示膿毒癥患者出現(xiàn)高膽紅素血癥會明顯增加病死率。據報道[12-13]，膿毒癥患者發(fā)生膽汁淤積性黃疸的比例為34%，而這些患者的總體病死率高達61%，這與本研究病死率基本符合，膿毒癥患者發(fā)生黃疸的比例遠超于缺氧性肝炎，膿毒癥早期、甚至無發(fā)熱及白細胞增多的患者亦可出現(xiàn)黃疸。本研究發(fā)現(xiàn)，死亡組患者在不同時間點DBil均明顯高于存活組患者，分析其原因可能與膿毒癥肝病發(fā)病機制相關。膽汁淤積是膿毒癥的常見并發(fā)癥，其原因可能是膽汁形成受損(肝細胞膽汁淤積)，也可能是小膽管或大膽管膽汁流動不良(膽管膽汁淤積)，而并非均是膽道梗阻所致。在組織學上，膿毒癥相關的膽汁淤積最突出的特征是肝內膽汁淤積，伴隨Kupffer細胞增生、單核細胞肝門區(qū)浸潤和局部肝細胞壞死。若感染者血中IBil過多，可僅表現(xiàn)為黃疸；如果患者血中DBil過多，則黃疸通常伴隨著膽汁淤積[14]。有學者[15]提出，在膿毒癥早期即會出現(xiàn)急性肝損傷，主要表現(xiàn)為肝臟酶學升高、膽紅素升高以及凝血功能障礙。本研究發(fā)現(xiàn)，在膿毒癥早期，AST與ALT兩組并無明顯差異，而在疾病的中后期，兩者在死亡組患者中更高，提示可能肝細胞損傷更重；凝血功能PT與INR在死亡組患者中延長更明顯。研究[16]指出，在膿毒癥的發(fā)生和發(fā)展過程中，患者體內的炎性細胞可過度激活，使機體本身的炎癥反應失調，從而繼發(fā)全身性的凝血異常，凝血功能指標被認為與膿毒癥病程進展密切相關。然而，膿毒癥過程中凝血功能障礙，是膿毒癥本身導致的，還是膿毒癥合并肝損傷后引發(fā)的凝血功能障礙，目前尚未探索清楚，這可能需在疾病機制方面做進一步深究。感染會誘發(fā)肝損傷，甚至出現(xiàn)肝衰竭；另一方面，肝損傷、膽汁淤積時腸道菌群紊亂,炎癥因子釋放，最終造成腸壁通透性增加,內毒素、細菌代謝等誘導更嚴重的炎癥反應,形成惡性循環(huán)，若不能及時針對病因治療，臨床結局差[17]。

膿毒癥進展為膿毒性休克時，其本質性的改變是組織、細胞缺血缺氧，最終導致器官功能障礙，而Lac是無氧情況下糖酵解代謝產物，反映組織缺氧狀態(tài)及灌注不足程度，可作為反映細胞缺氧和組織灌注不良的有效指標[7]。本研究發(fā)現(xiàn)，在不同觀察點，死亡組患者的Lac水平均明顯高于存活組，這一結果可以間接反映該組患者疾病嚴重程度更重，故預后更差。WBC、NEU計數以及PCT在膿毒癥的早期診斷中發(fā)揮重要作用。在生理情況下，主要由甲狀腺C細胞合成和分泌，并且正常人血清PCT水平極低(<0.1 ng/ml)，但在炎癥細胞因子的作用下，膿毒癥患者的實質器官(包括腎、肝、肌肉組織和脂肪組織等)會產生大量的PCT并分泌入血，導致膿毒癥患者血清PCT大幅度上升，其在呼吸系統(tǒng)感染和膿毒癥的早期診斷中發(fā)揮重要作用[18-19]。本研究發(fā)現(xiàn)，死亡組患者在疾病初期及中后期WBC和NEU計數均較存活組患者高。死亡組患者PCT水平明顯高于存活組，這與WBC和NEU計數趨勢是一致的。而死亡組患者PCT 28 d明顯高于存活組，分析其原因可能為感染加重或出現(xiàn)新發(fā)感染，尚需在后續(xù)研究中繼續(xù)觀察。

死亡組患者血管活性藥物、人工肝血漿置換、呼吸機使用持續(xù)時間需求更大，這可能與該組患者循環(huán)、肝功能更差以及呼吸功能不全相關，需要更長時間的支持和替代治療。死亡組患者ICU住院時間更長，考慮與多器官功能衰竭、病情復雜相關。

早期有效的處理原發(fā)病是防治膿毒癥相關膽汁淤積性黃疸的基本策略，應針對潛在或已經存在的感染灶和對膿毒癥全身反應進行規(guī)范化治療，包括膿毒癥集束化治療如早期液體復蘇和合理應用血管活性藥物，有助于改善肝臟灌注，預防并減輕肝功能障礙。此外，需注意炎癥反應最小化、最大程度減輕缺氧、避免高血糖、避免或減少腸外營養(yǎng)、減少使用非必須藥物[4，20-21]。在膿毒癥早期未及時糾正肝功能或新發(fā)肝功能異常均明顯降低28 d存活率，嚴重膿毒癥72 h內出現(xiàn)進行性惡化的肝功能障礙、甚至肝衰竭與臨床不良結局明顯相關[10]。

綜上，膿毒癥相關膽汁淤積性黃疸患者病死率高，死亡患者比存活患者膽紅素水平在疾病的中后期增高更明顯，膽紅素峰值更高，重度黃疸比例更高，且整個病程中均以DBil增高為甚。死亡患者血管活性藥物以及人工肝血漿置換需求更大，呼吸機使用時間和ICU住院時間更長。膽紅素峰值、早期感染指標WBC與PCT、血管活性藥物、機械通氣和人工肝持續(xù)時間是患者死亡的危險因素。