艾克熱木·玉蘇甫，阿布都沙拉木·依米提，再依奴爾·阿不都外力，肉斯旦·圖爾地，帕爾哈提·沙依木，王海江*

胃癌是最常見的惡性腫瘤之一，在國內(nèi)其發(fā)病率居全部惡性腫瘤第2位［1］，2015年中國新增胃癌病例67.9萬例，死亡49.8萬例，成為繼肺癌后第二大癌癥死亡原因［2］。進(jìn)展期胃癌新輔助化療能縮小胃癌原發(fā)及轉(zhuǎn)移灶、減少腹腔內(nèi)播散、提高切除率，但對生存期的影響尚不明確。目前胃癌新輔助化療的方案有多種，療效各不相同，最佳方案的選擇尚無定論。2010—2016年新疆醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院多個醫(yī)療組選擇不同的新輔助化療方案治療進(jìn)展期胃癌，在手術(shù)平臺相同、術(shù)后治療統(tǒng)一的前提下，對比分析不同新輔助化療方案治療進(jìn)展期胃癌的安全性、療效以及費用，為篩選效價比最優(yōu)、費用最低的新輔助化療方案提供科學(xué)依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 一般資料 本研究采用回顧性隊列研究方案，從新疆醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院隨訪系統(tǒng)［3-4］中獲取信息，該系統(tǒng)為收集該醫(yī)院診療的惡性腫瘤患者的一般信息、診斷信息、治療信息、預(yù)后信息和隨訪信息的一套信息系統(tǒng)。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）根據(jù)胃鏡、CT檢查，并經(jīng)病理檢查確診為進(jìn)展期胃癌（腫瘤侵出黏膜下層、侵及肌層及漿膜視為進(jìn)展期）；（2）具有完整的實驗室、影像學(xué)等檢查資料；（3）在本院首次診斷（初次治療）為進(jìn)展期胃癌；（4）其他重要臟器，如心、肺、腦、肝、腎、骨髓等功能無明顯異常，即無手術(shù)、化療禁忌證；（5）完成完整的新輔助化療療程；（6）按照新輔助化療+標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）既往有任何器官惡性腫瘤史；（2）首次診療結(jié)束之前，明確腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；（3）組織病理學(xué)診斷為胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、鱗癌、淋巴瘤等；（4）有胃部手術(shù)史；（5）單純化療而拒絕手術(shù)治療者。

選取2011—2016年初診為胃癌并進(jìn)行化療的患者，共2 464例。根據(jù)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)逐一核查，最終確定符合標(biāo)準(zhǔn)的進(jìn)展期胃癌353例。其中男272例，女81例；年齡18～92歲，平均年齡（61.9±6.2）歲；組織類型：腺癌305例，印戒細(xì)胞癌27例，黏液腺癌21例；病理分期按照2010年國際抗癌聯(lián)盟/美國癌癥聯(lián)合委員會（UICC/AJCC）TNM分期第7版進(jìn)行分期：Ⅱ期16例，Ⅲa期93例，Ⅲb期166例，Ⅲc期78例；腫瘤位置：胃底賁門99例、胃體97例、胃竇幽門部120例、胃交搭跨越37例。

1.2 治療方案 按照新輔助化療方案不同，將患者分為三組：SOX組（奧沙利鉑+替吉奧）、TOF組（紫杉醇+奧沙利鉑+替吉奧）和EOF組（奧沙利鉑+表柔比星+替吉奧）。SOX組：奧沙利鉑（齊魯制藥有限公司，批號：H20093167）130 mg/m2，持續(xù)靜脈滴注2 h（第1天）；替吉奧60 mg，2次/d，口服（第1～14天），3周后重復(fù)，并使用標(biāo)準(zhǔn)的手術(shù)治療。TOF組：紫杉醇（意大利Corden Pharma Latina S.P.A，批號：H20130359）135～175 mg/m2，靜脈滴注（第1天）；應(yīng)用紫杉醇前1 d開始口服醋酸地塞米松片（辰欣藥業(yè)股份有限公司，批號：H37021898），16 mg/d，連用3 d；紫杉醇靜脈滴注前給予苯海拉明（西安利君制藥股份有限公司，批號：H61021679）注射液20 mg肌肉注射，以預(yù)防過敏反應(yīng)；奧沙利鉑85 mg/m2，靜脈滴注2 h（第2天）；替吉奧60 mg，2次/d，口服（第1～14天），3周后重復(fù)，并使用標(biāo)準(zhǔn)的手術(shù)治療。EOF組：奧沙利鉑135 mg/m2，靜脈滴注2 h（第1天）；表柔比星（海正輝瑞制藥有限公司，批號：H19990280）50 mg/m2，靜脈推注（第1天）；替吉奧60 mg，2次/d，口服（第1～14天），3周后重復(fù)，并使用標(biāo)準(zhǔn)的手術(shù)治療。

1.3 隨訪情況 患者出院后前兩年每3個月隨訪1次，以后每年隨訪1次。隨訪方式為門診、住院復(fù)診，隨訪信及電話聯(lián)系等，隨訪截止日期為2018年6月。

1.4 評價指標(biāo) 評價指標(biāo)包括兩個方面：（1）新輔助化療對進(jìn)展期胃癌手術(shù)方式的影響、毒副作用發(fā)生率、總生存率；（2）直接住院費用：患者每次住院（新輔助化療和手術(shù)治療為目的住院）所產(chǎn)生的住院費用的合計。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 24.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，計量資料以（±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用SNK-q檢驗；計數(shù)資料采用頻數(shù)描述，組間比較采用χ2檢驗；采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，采用Log-rank檢驗比較三組生存率。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基線資料均衡性 SOX組、TOF組、EOF組性別、年齡、腫瘤部位、T分期、N分期、腫瘤分期、病理類型、Lauren分型比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；三組職業(yè)分布比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05，見表1）。

2.2 不同化療方案安全性、療效及費用對比

2.2.1 不同新輔助化療組手術(shù)方式及毒副作用發(fā)生率比較 三組患者手術(shù)方式比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。三組患者的主要不良反應(yīng)為惡心嘔吐、腹瀉、食欲減退、白細(xì)胞計數(shù)減少等，三組患者惡心嘔吐、腹瀉、食欲減退、白細(xì)胞計數(shù)減少發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05，見表2）。

2.2.2 不同新輔助化療組生存比較 患者生存時間為9～98個月，平均（37.9±5.2）個月。314例患者進(jìn)行隨訪，39例患者失訪，隨訪率為88.9%（314/353），失訪患者作為刪失值進(jìn)行生存分析。

SOX組、TOF組和EOF組患者中位隨訪時間分別為37.32個月、36.53個月及39.47個月。353例患者中死亡122例（34.6%），其中SOX組死亡54例（33.5%）、TOF組死亡36例（32.4%）、EOF組死亡32例（39.5%）。SOX組、TOF組和EOF組患者中位生存時間分別為63個月、81個月和67個月，三組患者總生存率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=4.102，P=0.129，見圖1）。

圖1 三組患者生存曲線Figure 1 Survival curve of the three groups

表1 三組患者基線資料比較Table 1 Comparison of baseline features among the three groups

表2 三組患者手術(shù)方式及毒副作用發(fā)生率比較〔n（%）〕Table 2 Comparison of operative type and toxicity among the three groups

2.2.3 不同新輔助化療組直接住院費用比較 本研究所比較的三組患者除職業(yè)分布存在差異外，其他特征均衡可比，療效和安全性相當(dāng)，為實施衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)評價奠定了基礎(chǔ)。

SOX組直接住院費用為（88 249±27 533）元，中位數(shù)為85 471元；TOF組為（112 919±42 738），中位數(shù)為98 262元；EOF組為（126 527±51 273）元，中位數(shù)為105 846元。三組直接住院費用比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（F=29.464，P＜0.001）；其中EOF組直接住院費用高于SOX組和TOF組，TOF組直接住院費用高于SOX組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。SOX組直接住院費用為TOF組的78.3%、EOF組的69.9%。

3 討論

新輔助化療能夠改善進(jìn)展期胃癌病理分期，提高根治性切除率，減少術(shù)中播散，消除潛在的微轉(zhuǎn)移灶，降低術(shù)后轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)率［5-7］。新輔助化療多主張聯(lián)合用藥，方案也多種多樣，選擇療效最佳、毒副作用最小、有利于長期生存的方案仍是一個難題。本研究中所納入的三組進(jìn)展期胃癌患者性別、年齡、術(shù)前分期、腫瘤部位和病理類型等因素方面均衡可比，為三組間對比化療安全性、療效以及費用等提供良好的依據(jù)。

新輔助化療可極大提高進(jìn)展期胃癌患者的手術(shù)切除率及根治率，主要原因在于其可殺滅癌細(xì)胞，縮小腫瘤［8］；同時減輕組織的反應(yīng)性水腫，減少腫瘤組織對周圍的侵犯和粘連，增加手術(shù)切除率或根治性切除的機(jī)會［9］。本研究因未做病例對照，無法判斷新輔助化療對于手術(shù)切除率的影響，但三組進(jìn)展期胃癌患者新輔助化療后根治性切除率均較高且無差異，說明三組方案對進(jìn)展期胃癌根治性切除率的影響相當(dāng)。ACHILLI等［10］報道，新輔助化療后觀察組R0切除率和D2根治率分別為97.00%和92.24%，本研究結(jié)果與之基本相似。

新輔助化療可以降低術(shù)前腫瘤分期，提高根治性切除率，但對患者預(yù)后的影響尚不明確。研究表明，術(shù)前進(jìn)行新輔助化療與單純手術(shù)比較并未明顯提高1、2、3年生存率［11-12］。但也有報道，術(shù)前新輔助化療較單純手術(shù)可明顯提高生存率［13-14］。本研究結(jié)果顯示三組患者總生存率無差異，說明三組方案具有相同的遠(yuǎn)期療效，臨床上可任意選擇。

近年報道，替吉奧在胃癌治療中具有安全、有效的作用，對進(jìn)展期胃癌的單藥有效率為20.0%～56.5%［10］。多西他賽與替吉奧的聯(lián)合化療方案在胃癌治療中成為研究熱點。日本、韓國開展的多項關(guān)于紫杉醇聯(lián)合替吉奧新輔助化療進(jìn)展期胃癌結(jié)果提示，該方案的總有效率為39.6%～64.7%，主要的Ⅲ～Ⅳ度化療毒性為中性粒細(xì)胞降低，發(fā)生率為11.0%～20.0%［15-17］。AOYAMA等［18］對比研究鉑類/S1（CS組）和多西他賽/鉑類/S1（DCS組）兩種方案在進(jìn)展期胃癌中的安全性和臨床療效。結(jié)果顯示，化療有效率分別為19.4%和15.2%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但DCS組中化療毒副作用發(fā)生率略高于CS組。陳力等［19］用SOX和XELOX方案對進(jìn)展期胃癌做新輔助化療時發(fā)現(xiàn)，兩組總有效率分別為47.22%和41.03%，兩組患者化療緩解率、毒副作用發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。本研究三組患者的主要毒副作用為惡心、嘔吐、腹瀉、食欲減退、白細(xì)胞計數(shù)減少等，給予藥物處理后均可減輕，無中途停止化療者。三組患者毒副作用發(fā)生率無差異，提示各組化療方案均有相同的化療安全性，患者對三種化療方案耐受性相當(dāng)，臨床可行性比較好。

目前惡性腫瘤綜合治療帶來的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和社會不良影響日益突出。近年來，國內(nèi)學(xué)者在評價腫瘤干預(yù)措施治療腫瘤有效性的同時，開始關(guān)注干預(yù)措施的經(jīng)濟(jì)性，通過有效性和安全性的評價，期望找到性價比相對較好的干預(yù)方案，達(dá)到降低藥物治療成本和合理配置有限的衛(wèi)生資源［20］。新疆仍屬于經(jīng)濟(jì)相對落后、人均收入較低的地區(qū)，對于胃癌綜合治療的性價比對比和成本預(yù)算具有重要意義。本研究提示，三組進(jìn)展期胃癌患者接受新輔助化療加手術(shù)的直接住院費用不同，SOX組直接住院費用最低，EOF組直接住院費用最高。據(jù)此可考慮不違背治療原則的基礎(chǔ)上采用性價比較好的化療方案來達(dá)到降低費用、合理調(diào)配醫(yī)療資源的目的。

綜上所述，進(jìn)展期胃癌患者術(shù)前采用SOX、TOF及EOF方案做新輔助化療，根治性切除率相同、化療毒副作用發(fā)生率相似、生存期無差異，SOX組性價比最好，從衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)角度，可能節(jié)省衛(wèi)生經(jīng)費。由于本研究根據(jù)回顧性對比分析三組新輔助化療得出結(jié)論，混雜因素的控制方面有所欠缺，需要用大樣本、隨機(jī)對照、前瞻性研究進(jìn)一步證實。

作者貢獻(xiàn)：王海江進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計，對文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理；艾克熱木·玉蘇甫進(jìn)行研究的實施與可行性分析，進(jìn)行結(jié)果的分析與解釋；阿布都沙拉木·依米提進(jìn)行數(shù)據(jù)收集及整理；再依奴爾·阿不都外力進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)處理；肉斯旦·圖爾地撰寫論文；帕爾哈提·沙依木進(jìn)行論文的修訂。

本文無利益沖突。