陳艷蕾，馬婷婷，王學(xué)艷

本研究?jī)r(jià)值：

近幾年醫(yī)學(xué)界關(guān)注到嬰幼兒在生命早期應(yīng)用抗生素可增加過(guò)敏性鼻炎或哮喘的患病風(fēng)險(xiǎn)，而青少年和成年人尚缺乏這方面的研究，且基于自然人群的流行病學(xué)調(diào)查更為罕見(jiàn)。本研究就是一項(xiàng)基于自然人群的涵蓋兒童和成人的流行病學(xué)調(diào)查研究，首次分析了過(guò)敏相關(guān)疾病和多次使用抗生素之間的關(guān)系，這將為抗生素的使用規(guī)范及過(guò)敏相關(guān)疾病診療規(guī)范的修訂提供一定的循證學(xué)依據(jù)。

過(guò)敏性鼻炎、結(jié)膜炎和哮喘是變態(tài)反應(yīng)科的常見(jiàn)病、多發(fā)病。但在日常生活中常被人們誤認(rèn)為感冒，諸多人自行使用抗生素，延誤了治療，同時(shí)增速了抗生素的誤用或?yàn)E用。多項(xiàng)研究表明早期使用抗生素的兒童過(guò)敏性鼻炎和哮喘發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加［1-3］。內(nèi)蒙古草原地區(qū)植被豐富，過(guò)敏性鼻炎等患病率較高［4］。北京世紀(jì)壇醫(yī)院變態(tài)反應(yīng)中心于2015年5—8月對(duì)內(nèi)蒙古草原地區(qū)過(guò)敏性鼻炎等疾病患病情況及抗生素應(yīng)用情況進(jìn)行了流行病學(xué)調(diào)查，首次分析了內(nèi)蒙古草原地區(qū)居民多次使用抗生素情況以及與過(guò)敏性鼻炎、結(jié)膜炎和哮喘等過(guò)敏相關(guān)疾病之間的關(guān)系，旨在為抗生素的規(guī)范使用以及過(guò)敏性疾病的防治提供一定的數(shù)據(jù)支持。

1 資料與方法

1.1 一般資料 內(nèi)蒙古草原的錫林郭勒草原和科爾沁草原地區(qū)屬歐亞大陸的一部分，具有代表性，分為牧區(qū)/草原地區(qū)和農(nóng)牧交錯(cuò)區(qū)。本次流行病學(xué)調(diào)查分別在牧區(qū)/草原地區(qū)和農(nóng)牧交錯(cuò)區(qū)選取了3個(gè)地點(diǎn)。牧區(qū)/草原地區(qū)選擇二連浩特市、錫林浩特市和多倫縣，農(nóng)牧交錯(cuò)區(qū)選擇扎魯特旗、開(kāi)魯縣和通遼市。于2015年5—8月，采取多階段分層抽樣法，在二連浩特市、錫林浩特市、多倫縣、扎魯特旗、開(kāi)魯縣和通遼市進(jìn)行調(diào)查，6個(gè)研究區(qū)域的樣本量根據(jù)2010年中國(guó)全國(guó)人口普查的數(shù)據(jù)（http://www.stats.gov.cn/ztjc/zdtjgz/zgrkpc/dlcrkpc/dlcrkpczl/），基于以過(guò)敏性鼻炎為代表的過(guò)敏性疾病患病率為15%［5-6］（α=0.05，容許誤差0.10）進(jìn)行估算。抽樣的多階段分為縣（市）、鄉(xiāng)鎮(zhèn)（街道）、村（居委會(huì)）、戶4個(gè)階段，各階段按照性別、年齡、居住地分層抽樣（各年齡段人數(shù)的比例按照2010年全國(guó)人口普查標(biāo)準(zhǔn)比例進(jìn)行）。各階段抽樣均在上一階段中隨機(jī)抽樣。納入標(biāo)準(zhǔn)：2～80歲全部常住居民（在當(dāng)?shù)剡B續(xù)居住滿2年）；排除標(biāo)準(zhǔn)：言語(yǔ)不清，不能配合調(diào)查以及兒童無(wú)監(jiān)護(hù)人或近親配合調(diào)查者。本研究經(jīng)首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀(jì)壇醫(yī)院和6個(gè)調(diào)查地區(qū)當(dāng)?shù)卣畽C(jī)構(gòu)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有受試者（不滿18歲者由其監(jiān)護(hù)人）簽署知情同意書(shū)。

1.2 調(diào)查方法 使用訪談式的問(wèn)卷調(diào)查。調(diào)查內(nèi)容包括：人口學(xué)資料（性別、年齡、民族、居住地等），最近2年內(nèi)抗生素多次使用情況，過(guò)敏性鼻炎、結(jié)膜炎和哮喘3種常見(jiàn)疾病患病情況，家族過(guò)敏史等。

1.3 相關(guān)定義 多次使用抗生素流行病學(xué)調(diào)查自定標(biāo)準(zhǔn)：即最近2年內(nèi)每年使用≥3次，每次連續(xù)≥3 d。3種常見(jiàn)疾病多伴發(fā)，根據(jù)伴發(fā)種類的不同，人為將其分為6類人群：過(guò)敏性鼻炎、結(jié)膜炎、哮喘、鼻結(jié)膜炎、過(guò)敏性鼻炎伴哮喘和結(jié)膜炎伴哮喘（因該2類人群樣本偏少，合并為一類。過(guò)敏性鼻炎伴哮喘與結(jié)膜炎伴哮喘相似，兩者在流行病學(xué)意義上是相似的［7］）、鼻結(jié)膜炎伴哮喘。過(guò)敏性鼻炎包括鼻結(jié)膜炎、過(guò)敏性鼻炎伴哮喘、鼻結(jié)膜炎伴哮喘，結(jié)膜炎包括鼻結(jié)膜炎、結(jié)膜炎伴哮喘、鼻結(jié)膜炎伴哮喘，哮喘包括結(jié)膜炎伴哮喘、鼻結(jié)膜炎伴哮喘。

1.4 質(zhì)量控制 本流行病學(xué)調(diào)查前期經(jīng)流行病學(xué)專家進(jìn)行頂層設(shè)計(jì)后，嚴(yán)格按照流行病學(xué)調(diào)查過(guò)程實(shí)施。

1.4.1 統(tǒng)一培訓(xùn) 編寫流行病學(xué)調(diào)查手冊(cè)，選擇有臨床醫(yī)學(xué)專業(yè)知識(shí)的醫(yī)師作為調(diào)查員，并進(jìn)行流行病學(xué)調(diào)查啟動(dòng)會(huì)和培訓(xùn)班，使本次調(diào)查統(tǒng)一化和規(guī)范化，減少系統(tǒng)誤差。

1.4.2 現(xiàn)場(chǎng)調(diào)查質(zhì)量控制 除調(diào)查人員外，還同時(shí)配備審核員及督導(dǎo)員。審核員收集調(diào)查完畢的問(wèn)卷并查看其是否完整，及時(shí)給予糾正與補(bǔ)充，確保每份調(diào)查資料的完整性。督導(dǎo)員要跟隨現(xiàn)場(chǎng)的調(diào)查組進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)工作的指導(dǎo)和協(xié)調(diào)，同時(shí)對(duì)質(zhì)控信息進(jìn)行匯總和反饋。問(wèn)卷須由審核員和督導(dǎo)員雙簽字確認(rèn)有效。

1.4.3 數(shù)據(jù)處理 本調(diào)查問(wèn)卷數(shù)據(jù)錄入采用EpiData錄入系統(tǒng)，由雙人錄入并進(jìn)行數(shù)據(jù)的核對(duì)、數(shù)據(jù)清洗和邏輯核查，發(fā)現(xiàn)錯(cuò)誤查找原始資料進(jìn)行核實(shí)修改，進(jìn)一步提高錄入數(shù)據(jù)的質(zhì)量；數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)處理由流行病學(xué)及衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)專業(yè)人員指導(dǎo)實(shí)施，保證數(shù)據(jù)的真實(shí)性、合理性和可靠性。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)資料的分析采用χ2檢驗(yàn)，采用多因素Logistic回歸分析影響多次使用抗生素的因素。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 共發(fā)放問(wèn)卷5 944份，回收有效問(wèn)卷5 787份，有效回收率為97.36%。5 787例受試者中多次使用抗生素1 079例，未多次使用抗生素4 708例，不確定是否多次使用抗生素157例（分析資料時(shí)剔除），抗生素有效應(yīng)答5 787例（97.36%）。5 787例中男2 769例，女3 018例；2～17歲2 261例，18～80歲3 526例。

2.2 調(diào)查人群過(guò)敏相關(guān)疾病患病率 5 787例受試者中，過(guò)敏性鼻炎737例（12.74%），結(jié)膜炎512例（8.85%），哮喘104例（1.80%），鼻結(jié)膜炎921例（15.91%），過(guò)敏性鼻炎伴哮喘（n=71）和結(jié)膜炎伴哮喘（n=29）共100例（1.73%），鼻結(jié)膜炎伴哮喘170例（2.94%）。

5 787例受試者中，有3種常見(jiàn)疾病任意一種及以上者（any one or more of the three common diseases，TCD）2 544例（43.96%），無(wú)3種常見(jiàn)疾病任意一種者（no one of the three common diseases，NTCD）3 243例（56.04%）。

2.3 調(diào)查人群TCD與NTCD抗生素使用率的比較 TCD多次使用抗生素發(fā)生率高于NTCD，男性、女性、2～17歲、18～80歲、漢族、蒙古族、其他民族、城鎮(zhèn)、農(nóng)村的TCD多次使用抗生素發(fā)生率高于NTCD，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見(jiàn)表1）。

2.4 是否患有過(guò)敏性鼻炎、結(jié)膜炎、哮喘者多次使用抗生素發(fā)生率比較 患有過(guò)敏性鼻炎、結(jié)膜炎、哮喘者多次使用抗生素發(fā)生率分別高于未患該疾病者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01，見(jiàn)表 2）。

以是否多次使用抗生素（賦值：是=1，否=0）為因變量，以過(guò)敏性鼻炎（賦值：有=1，無(wú)=0）、結(jié)膜炎（賦值：有=1，無(wú)=0）、哮喘（賦值：有=1，無(wú)=0）為自變量進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，過(guò)敏性鼻炎、結(jié)膜炎、哮喘是多次使用抗生素的影響因素（P＜0.05，見(jiàn)表3）。

表1 不同人口學(xué)資料者TCD與NTCD多次使用抗生素發(fā)生率比較〔n（%）〕Table 1 Repeated use of antibiotics in subjects with allergic rhinitis，conjunctivitis，and asthma，and those without by demographic profile

2.5 家族過(guò)敏史對(duì)多次使用抗生素的影響 過(guò)敏性鼻炎、結(jié)膜炎、哮喘患者中，有家族過(guò)敏史者多次使用抗生素發(fā)生率高于無(wú)家族過(guò)敏史和家族過(guò)敏史不詳者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01，見(jiàn)表4）。

表2 是否患有過(guò)敏性鼻炎、結(jié)膜炎、哮喘者多次使用抗生素發(fā)生率比較〔n（%）〕Table 2 Repeated use of antibiotics in subjects by the prevalence of allergic rhinitis，conjunctivitis，and asthma

表3 多次使用抗生素影響因素的多因素Logistic回歸分析Table 3 Multivariate Logistic regression analysis of influencing factors for repeated use of antibiotics by

表4 過(guò)敏性鼻炎、結(jié)膜炎、哮喘患者家族遺傳史對(duì)多次使用抗生素的影響〔n（%）〕Table 4 The impact of family history of atopy on repeated use of antibiotics among subjects with allergic rhinitis，conjunctivitis and asthma

3 討論

變應(yīng)性疾病在臨床上是一種綜合癥候群，如變應(yīng)性鼻炎、變應(yīng)性結(jié)膜炎、變應(yīng)性哮喘等，其作用機(jī)制密切相關(guān)，癥狀之間也有密不可分的聯(lián)系［7］。患者既可出現(xiàn)單一疾病癥狀，也可2種或3種疾病癥狀同時(shí)存在，嚴(yán)重影響了人們的健康和生活質(zhì)量。本次流行病學(xué)調(diào)查根據(jù)3種常見(jiàn)疾病并發(fā)癥狀的不同，人為將其分為6類，統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，每類均有一定數(shù)量的人群存在，和上述研究結(jié)果相符合。

近年來(lái)，過(guò)敏性疾病的患病率明顯上升［8-9］，僅過(guò)敏性鼻炎一種疾病在我國(guó)北方草原地區(qū)流行病學(xué)調(diào)查患病率達(dá)到32.4%［4］。本調(diào)查資料顯示，TCD占調(diào)查人群總數(shù)的43.96%，多次使用抗生素發(fā)生率高于NTCD；不同人群（性別、年齡、民族、居住地）均有類似結(jié)果。由此可見(jiàn)，在調(diào)查人群中TCD患病率高，多次使用抗生素發(fā)生率高。

本研究結(jié)果顯示，過(guò)敏性鼻炎、結(jié)膜炎及哮喘患者多次使用抗生素發(fā)生率均較無(wú)該種疾病者增高。國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)研究表明，1歲內(nèi)使用抗生素的兒童罹患哮喘的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，且使用抗生素的次數(shù)較多（超過(guò)3次）是哮喘發(fā)病的危險(xiǎn)因素［1-2］；嬰幼兒童使用抗生素罹患過(guò)敏性鼻炎的風(fēng)險(xiǎn)也增加［3，10］。可能的發(fā)生機(jī)制是不恰當(dāng)使用抗生素，導(dǎo)致機(jī)體黏膜組織的共生菌的組成發(fā)生改變，進(jìn)而反過(guò)來(lái)影響?zhàn)つっ庖呦到y(tǒng)對(duì)其他免疫刺激的應(yīng)答［2，11］。

有學(xué)者對(duì)103例主訴感冒后發(fā)生哮喘的患者進(jìn)行流行病學(xué)深入調(diào)查，發(fā)現(xiàn)47.6%的感冒實(shí)際上屬于過(guò)敏性鼻炎［12］。公眾因“小病”感冒使用抗生素的比例為57.69%，89.40%的人認(rèn)為“小病”沒(méi)有必要去看醫(yī)生，約85.00%的人有抗生素自行服用史［13］。不排除存在患者對(duì)疾病認(rèn)識(shí)不足，誤認(rèn)為感冒，從而導(dǎo)致抗生素的誤用或?yàn)E用。

諸多研究表明家族過(guò)敏史與過(guò)敏性鼻炎、哮喘等疾病患病率顯著相關(guān)［14-15］。有研究表明嬰兒期的抗生素使用對(duì)遺傳易感的青少年當(dāng)前過(guò)敏性鼻炎風(fēng)險(xiǎn)有附加作用［16］。本次調(diào)查分析發(fā)現(xiàn)，3種過(guò)敏相關(guān)疾病有家族過(guò)敏史者多次使用抗生素發(fā)生率均較無(wú)家族過(guò)敏史者升高，提示多次使用抗生素對(duì)有家族過(guò)敏史的過(guò)敏性鼻炎、結(jié)膜炎和哮喘患病風(fēng)險(xiǎn)有附加作用。因此，醫(yī)護(hù)人員更應(yīng)加強(qiáng)對(duì)有家族過(guò)敏史人群的抗生素應(yīng)用指征的嚴(yán)格把控及健康宣教。

多年來(lái)北京世紀(jì)壇醫(yī)院變態(tài)反應(yīng)中心在接診的大量過(guò)敏相關(guān)疾病患者中發(fā)現(xiàn)，把過(guò)敏性鼻炎誤認(rèn)為感冒，誤用或?yàn)E用抗生素的現(xiàn)象比較普遍。通過(guò)本次調(diào)查證實(shí)，內(nèi)蒙古草原地區(qū)過(guò)敏性鼻炎、結(jié)膜炎和哮喘等過(guò)敏相關(guān)疾病患病率高，多次使用抗生素現(xiàn)象普遍存在。世界各國(guó)存在不同程度的抗生素誤用或?yàn)E用，誤用或?yàn)E用抗生素是造成細(xì)菌耐藥的主要原因［17-18］，目前細(xì)菌耐藥已成為全球公共健康領(lǐng)域的一項(xiàng)重大挑戰(zhàn)。世界各國(guó)意識(shí)到了抗生素濫用的危機(jī)，在積極進(jìn)行有效控制，但重點(diǎn)不約而同地關(guān)注于微生物感染性疾病的抗生素不合理應(yīng)用，忽略了常見(jiàn)過(guò)敏相關(guān)疾病抗生素的誤用及濫用。本次流行病學(xué)調(diào)查屬于橫斷面研究，雖然不能證實(shí)多次使用抗生素與過(guò)敏性鼻炎、結(jié)膜炎及哮喘之間的因果關(guān)系，但已證實(shí)二者之間確實(shí)關(guān)系密切，不排除過(guò)敏相關(guān)疾病患者中存在著抗生素的誤用或?yàn)E用現(xiàn)象。無(wú)論二者孰因孰果，均是醫(yī)學(xué)界不希望發(fā)生的現(xiàn)象，因此二者之間的密切關(guān)系應(yīng)引起醫(yī)學(xué)界的重視。該資料為抗生素的規(guī)范使用以及過(guò)敏性疾病的防治提供了有效的數(shù)據(jù)支持。本次調(diào)查發(fā)現(xiàn)多次使用抗生素對(duì)有家族過(guò)敏史者的當(dāng)前過(guò)敏性鼻炎、結(jié)膜炎和哮喘風(fēng)險(xiǎn)有附加作用。因此加強(qiáng)對(duì)大眾（尤其是有家族過(guò)敏史者）過(guò)敏性鼻炎、結(jié)膜炎和哮喘等過(guò)敏相關(guān)疾病診治常識(shí)及抗生素應(yīng)用常識(shí)的健康宣教迫在眉睫，以防誤診誤治，進(jìn)而減少抗生素的誤用或?yàn)E用。

作者貢獻(xiàn)：陳艷蕾、王學(xué)艷進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理；陳艷蕾、馬婷婷、王學(xué)艷進(jìn)行研究的實(shí)施與可行性分析，結(jié)果的分析與解釋，論文的修訂；陳艷蕾、馬婷婷進(jìn)行數(shù)據(jù)收集及整理，統(tǒng)計(jì)學(xué)處理；陳艷蕾撰寫論文。

本文無(wú)利益沖突。