徐暢 王變榮 孫奕 黃丹青 鄭慧芬

腦白質(zhì)疏松（leukoaraiosis，LA）是一個雙側(cè)腦室周圍或半卵圓中心區(qū)域白質(zhì)異常的影像學(xué)概念［1-2］，其發(fā)病機(jī)制尚不能完全清楚，目前認(rèn)為其中一個致病機(jī)制可能是彌散的腦小血管病變導(dǎo)致腦白質(zhì)區(qū)域慢性低灌注損傷?；诖藱C(jī)制，我們推測作為腦血管疾病病理基礎(chǔ)和重要機(jī)制的炎癥反應(yīng)也可能對LA 的發(fā)生發(fā)展具有重要意義。脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2（lipoprotein-associated phospholipase A2，Lp-PLA2）是一種新的炎癥標(biāo)記物，已逐漸成為研究熱點(diǎn)。但Lp-PLA2 與LA 有關(guān)的文獻(xiàn)報(bào)道甚少，故本研究擬分析不同程度LA 病人的Lp-PLA2 水平變化，探討兩者的相關(guān)性。

1 對象和方法

1.1 研究對象 選取2017～2018 年我院神經(jīng)內(nèi)科收治的176 例LA 病人，年齡40～96 歲，平均（75.27±11.11）歲。按照Fazekas 評分法進(jìn)行不同程度LA 分組。所有評估均基于頭顱3.0 T MRI T2WI-FLAIR 圖像，對于側(cè)腦室旁高信號：0 分，無病灶；1 分，病灶呈帽狀或鉛筆樣薄層；2 分，呈光滑的暈圈病灶；3 分，不規(guī)則的腦室旁高信號，延伸到深部白質(zhì)。對于深部白質(zhì)高信號：0 分，無病灶；1 分，點(diǎn)狀病灶；2 分，病灶開始融合；3分，病灶大片融合。為了進(jìn)一步削弱定性評估的偏倚及保證研究結(jié)果更為可靠和穩(wěn)定，對側(cè)腦室旁和深部白質(zhì)的Fazekas評分進(jìn)行加和為最終Fazekas評分（0～6 分）。其中最終Fazekas 評分5～6 分為重度組，3～4 分為中度組，0～2 分為輕度組。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）急性卒中或陳舊性大面積卒中；（2）中樞系統(tǒng)脫髓鞘疾病、顱內(nèi)腫瘤、自身免疫系統(tǒng)疾病或感染性疾病；（3）不能完成頭顱MRI檢查者。

1.2 研究方法 病人入院時，收集基本臨床資料，包括性別、年齡、高血壓病史、DM 病史、吸煙史；同時抽取病人清晨空腹靜脈血，檢測Lp-PLA2、BUN、血肌酐（Cr）、UA、HbA1c、TC、LDL、CRP、Hcy等指標(biāo)的水平。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 20.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，計(jì)數(shù)資料以構(gòu)成比（%）表示。對呈正態(tài)分布的計(jì)量資料行單因素ANOVA，組間兩兩比較采用LSD-t 檢驗(yàn)；對非正態(tài)分布的計(jì)量資料行非參數(shù)秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)；采用有序多分類Logistic 回歸分析影響LA 嚴(yán)重程度的危險(xiǎn)因素。P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3組一般臨床資料比較 176例LA病人中，輕度組64 例，中度組76 例，重度組36 例。3 組病人的年齡、高血壓及DM 患病人數(shù)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05），而3 組病人的性別、吸煙者比例差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。見表1。

表1 3組一般臨床資料比較

2.2 3 組生化指標(biāo)比較 3 組病人的BUN、Cr、UA、TC、LDL 水平差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05），Lp-PLA2、HbA1c、CRP、Hcy 水平差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。其中重度組病人的Lp-PLA2 水平顯著高于輕、中度組，中度組病人的Lp-PLA2 水平顯著高于輕度組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。見表2。

2.3 影響LA 嚴(yán)重程度的危險(xiǎn)因素分析 有序多分類Logistic 回歸方程結(jié)果顯示，年齡、Lp-PLA2、Hcy 是LA嚴(yán)重程度增加的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P ＜0.05），見表3。

3 討論

LA 是一種非特異性的腦白質(zhì)病變，1987 年由加拿大神經(jīng)病學(xué)專家Hachinski首先提出［3］，多數(shù)臨床表現(xiàn)為認(rèn)知功能障礙、情感障礙、步態(tài)不穩(wěn)和共濟(jì)失調(diào)等［4］。研究顯示，輕型的LA 臨床表現(xiàn)多發(fā)病隱匿，容易被忽視，而嚴(yán)重的腦白質(zhì)損傷最終可導(dǎo)致持久進(jìn)展且不可逆的認(rèn)知功能障礙，給病人及家屬帶來了巨大的經(jīng)濟(jì)和生活負(fù)擔(dān)［5］，故其病因?qū)W研究越來越受到神經(jīng)病學(xué)專家的關(guān)注。目前認(rèn)為，LA 的發(fā)病機(jī)制可能與腦小血管病變和血流動力學(xué)障礙有關(guān)［6］，而Lp-PLA2 作為一種新型的腦卒中危險(xiǎn)因素［7-8］，很可能與LA 的發(fā)生發(fā)展有關(guān)。故本研究對不同程度LA 病人的臨床資料和Lp-PLA2 水平等危險(xiǎn)因素進(jìn)行分析，以期為LA的預(yù)防及臨床治療提供新的思路。

表2 3組生化指標(biāo)比較（±s）

表2 3組生化指標(biāo)比較（±s）

注：與輕度組比較，*P＜0.05；與中度組比較，△P＜0.05

指標(biāo)Lp-PLA2（μg/L）BUN（mmol/L）Cr（μmol/L）UA（μmol/L）TC（mmol/L）LDL（mmol/L）HbA1c（%）CRP（mg/L）Hcy（μmol/L）P 輕度組（n=64）118.00±56.59 5.86±2.11 9.31±2.96 351.19±120.15 4.34±0.92 2.50±0.78 6.14±0.99 3.22±4.02 9.31±2.96中度組（n=76）170.19±58.80*5.80±1.78 10.04±2.78 319.64±71.77 4.34±1.06 2.67±0.86 6.63±1.36 3.94±6.23 10.04±2.78重度組（n=36）207.08±71.69*△6.08±2.64 11.82±3.78 310.44±83.12 4.37±1.01 2.65±0.86 6.48±1.38 8.22±11.68 11.82±3.78＜0.001 0.801 0.748 0.393 0.985 0.472 0.026 0.035 0.002

表3 影響LA嚴(yán)重程度的有序多分類Logistic回歸分析

本研究結(jié)果顯示，年齡是LA 嚴(yán)重程度增加的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，這與既往多項(xiàng)研究結(jié)果一致［4，9-10］。隨著年齡的增長，病人的小動脈出現(xiàn)硬化改變，神經(jīng)纖維出現(xiàn)脫髓鞘改變，導(dǎo)致腦組織低灌注損傷，從而出現(xiàn)LA。另外本研究還發(fā)現(xiàn)，Hcy 是LA 嚴(yán)重程度增加的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與既往研究結(jié)論相符［11-12］，Hcy 可能通過損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞從而導(dǎo)致LA。Lp-PLA2 以往多數(shù)是作為大動脈粥樣硬化危險(xiǎn)因素的研究熱點(diǎn)，而LA 作為一種腦小血管病變，與Lp-PLA2 之間是否存在相關(guān)性，國內(nèi)類似報(bào)道甚少。本研究發(fā)現(xiàn)，不同程度LA 病人的Lp-PLA2 水平組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且隨LA 程度的加重而逐漸升高。經(jīng)過對其他影響因素的校正后，結(jié)果仍顯示，Lp-PLA2 是LA 嚴(yán)重程度增加的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

LA 目前的發(fā)病機(jī)制主要有以下5種學(xué)說：解剖學(xué)特征學(xué)說、低灌注損傷學(xué)說、血腦屏障受損學(xué)說、炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激學(xué)說、β 淀粉樣蛋白沉積學(xué)說［13-14］。有研究認(rèn)為，Lp-PLA2 作為炎癥因子中的一員，可能通過參與上游顱內(nèi)大動脈的動脈粥樣硬化和狹窄［15］，從而引起遠(yuǎn)端腦血流動力學(xué)受損，減少腦組織的血流灌注，引起慢性腦缺血改變，進(jìn)而導(dǎo)致LA。另外，Lp-PLA2 是血小板活化因子乙酰水解酶，可與LDL 形成脂蛋白復(fù)合物，結(jié)合后的LDL-LP-PLA2誘導(dǎo)產(chǎn)生促炎性產(chǎn)物［15］，參與炎性反應(yīng)的級聯(lián)放大過程，損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，引起血腦屏障和內(nèi)皮功能損傷，從而導(dǎo)致LA。一項(xiàng)大型流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，Lp-PLA2與視網(wǎng)膜血管病變密切相關(guān)，其中相關(guān)的炎癥機(jī)制可能與腦微血管病有關(guān)［16］，這一研究結(jié)果也支持Lp-PLA2 可能參與了腦小血管病變的過程。Wright 等［17］研究發(fā)現(xiàn)，炎癥標(biāo)志物L(fēng)p-PLA2 水平的升高與LA 的體積增加有關(guān)。他們認(rèn)為，Lp-PLA2 存在于動脈粥樣硬化斑塊中，通過與LDL 和脂蛋白a 結(jié)合，參與炎性反應(yīng)的循環(huán)，進(jìn)而通過“劑量增加效應(yīng)”致使Lp-PLA2 水平繼續(xù)升高，循環(huán)的炎性反應(yīng)參與了小血管損傷，進(jìn)而導(dǎo)致腦白質(zhì)病變發(fā)生。

綜上所述，Lp-PLA2 是LA 嚴(yán)重程度增加的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，為早期評估LA 的嚴(yán)重程度具有一定的參考意義。本研究還存在不足之處，研究樣本量偏小、未對年齡進(jìn)行分層等，后續(xù)會擴(kuò)大樣本量，并對老年LA病人作進(jìn)一步研究。