徐暢 王變榮 孫奕 黃丹青 鄭慧芬
腦白質(zhì)疏松(leukoaraiosis,LA)是一個(gè)雙側(cè)腦室周圍或半卵圓中心區(qū)域白質(zhì)異常的影像學(xué)概念[1-2],其發(fā)病機(jī)制尚不能完全清楚,目前認(rèn)為其中一個(gè)致病機(jī)制可能是彌散的腦小血管病變導(dǎo)致腦白質(zhì)區(qū)域慢性低灌注損傷?;诖藱C(jī)制,我們推測作為腦血管疾病病理基礎(chǔ)和重要機(jī)制的炎癥反應(yīng)也可能對LA 的發(fā)生發(fā)展具有重要意義。脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2(lipoprotein-associated phospholipase A2,Lp-PLA2)是一種新的炎癥標(biāo)記物,已逐漸成為研究熱點(diǎn)。但Lp-PLA2 與LA 有關(guān)的文獻(xiàn)報(bào)道甚少,故本研究擬分析不同程度LA 病人的Lp-PLA2 水平變化,探討兩者的相關(guān)性。
1.1 研究對象 選取2017~2018 年我院神經(jīng)內(nèi)科收治的176 例LA 病人,年齡40~96 歲,平均(75.27±11.11)歲。按照Fazekas 評分法進(jìn)行不同程度LA 分組。所有評估均基于頭顱3.0 T MRI T2WI-FLAIR 圖像,對于側(cè)腦室旁高信號:0 分,無病灶;1 分,病灶呈帽狀或鉛筆樣薄層;2 分,呈光滑的暈圈病灶;3 分,不規(guī)則的腦室旁高信號,延伸到深部白質(zhì)。對于深部白質(zhì)高信號:0 分,無病灶;1 分,點(diǎn)狀病灶;2 分,病灶開始融合;3分,病灶大片融合。為了進(jìn)一步削弱定性評估的偏倚及保證研究結(jié)果更為可靠和穩(wěn)定,對側(cè)腦室旁和深部白質(zhì)的Fazekas評分進(jìn)行加和為最終Fazekas評分(0~6 分)。其中最終Fazekas 評分5~6 分為重度組,3~4 分為中度組,0~2 分為輕度組。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)急性卒中或陳舊性大面積卒中;(2)中樞系統(tǒng)脫髓鞘疾病、顱內(nèi)腫瘤、自身免疫系統(tǒng)疾病或感染性疾病;(3)不能完成頭顱MRI檢查者。
1.2 研究方法 病人入院時(shí),收集基本臨床資料,包括性別、年齡、高血壓病史、DM 病史、吸煙史;同時(shí)抽取病人清晨空腹靜脈血,檢測Lp-PLA2、BUN、血肌酐(Cr)、UA、HbA1c、TC、LDL、CRP、Hcy等指標(biāo)的水平。
1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 20.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析,計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示,計(jì)數(shù)資料以構(gòu)成比(%)表示。對呈正態(tài)分布的計(jì)量資料行單因素ANOVA,組間兩兩比較采用LSD-t 檢驗(yàn);對非正態(tài)分布的計(jì)量資料行非參數(shù)秩和檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn);采用有序多分類Logistic 回歸分析影響LA 嚴(yán)重程度的危險(xiǎn)因素。P <0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
2.1 3組一般臨床資料比較 176例LA病人中,輕度組64 例,中度組76 例,重度組36 例。3 組病人的年齡、高血壓及DM 患病人數(shù)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P <0.05),而3 組病人的性別、吸煙者比例差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P >0.05)。見表1。
表1 3組一般臨床資料比較
2.2 3 組生化指標(biāo)比較 3 組病人的BUN、Cr、UA、TC、LDL 水平差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P >0.05),Lp-PLA2、HbA1c、CRP、Hcy 水平差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P <0.05)。其中重度組病人的Lp-PLA2 水平顯著高于輕、中度組,中度組病人的Lp-PLA2 水平顯著高于輕度組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P <0.05)。見表2。
2.3 影響LA 嚴(yán)重程度的危險(xiǎn)因素分析 有序多分類Logistic 回歸方程結(jié)果顯示,年齡、Lp-PLA2、Hcy 是LA嚴(yán)重程度增加的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P <0.05),見表3。
LA 是一種非特異性的腦白質(zhì)病變,1987 年由加拿大神經(jīng)病學(xué)專家Hachinski首先提出[3],多數(shù)臨床表現(xiàn)為認(rèn)知功能障礙、情感障礙、步態(tài)不穩(wěn)和共濟(jì)失調(diào)等[4]。研究顯示,輕型的LA 臨床表現(xiàn)多發(fā)病隱匿,容易被忽視,而嚴(yán)重的腦白質(zhì)損傷最終可導(dǎo)致持久進(jìn)展且不可逆的認(rèn)知功能障礙,給病人及家屬帶來了巨大的經(jīng)濟(jì)和生活負(fù)擔(dān)[5],故其病因?qū)W研究越來越受到神經(jīng)病學(xué)專家的關(guān)注。目前認(rèn)為,LA 的發(fā)病機(jī)制可能與腦小血管病變和血流動力學(xué)障礙有關(guān)[6],而Lp-PLA2 作為一種新型的腦卒中危險(xiǎn)因素[7-8],很可能與LA 的發(fā)生發(fā)展有關(guān)。故本研究對不同程度LA 病人的臨床資料和Lp-PLA2 水平等危險(xiǎn)因素進(jìn)行分析,以期為LA的預(yù)防及臨床治療提供新的思路。
表2 3組生化指標(biāo)比較(±s)
表2 3組生化指標(biāo)比較(±s)
注:與輕度組比較,*P<0.05;與中度組比較,△P<0.05
指標(biāo)Lp-PLA2(μg/L)BUN(mmol/L)Cr(μmol/L)UA(μmol/L)TC(mmol/L)LDL(mmol/L)HbA1c(%)CRP(mg/L)Hcy(μmol/L)P 輕度組(n=64)118.00±56.59 5.86±2.11 9.31±2.96 351.19±120.15 4.34±0.92 2.50±0.78 6.14±0.99 3.22±4.02 9.31±2.96中度組(n=76)170.19±58.80*5.80±1.78 10.04±2.78 319.64±71.77 4.34±1.06 2.67±0.86 6.63±1.36 3.94±6.23 10.04±2.78重度組(n=36)207.08±71.69*△6.08±2.64 11.82±3.78 310.44±83.12 4.37±1.01 2.65±0.86 6.48±1.38 8.22±11.68 11.82±3.78<0.001 0.801 0.748 0.393 0.985 0.472 0.026 0.035 0.002
表3 影響LA嚴(yán)重程度的有序多分類Logistic回歸分析
本研究結(jié)果顯示,年齡是LA 嚴(yán)重程度增加的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,這與既往多項(xiàng)研究結(jié)果一致[4,9-10]。隨著年齡的增長,病人的小動脈出現(xiàn)硬化改變,神經(jīng)纖維出現(xiàn)脫髓鞘改變,導(dǎo)致腦組織低灌注損傷,從而出現(xiàn)LA。另外本研究還發(fā)現(xiàn),Hcy 是LA 嚴(yán)重程度增加的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,與既往研究結(jié)論相符[11-12],Hcy 可能通過損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞從而導(dǎo)致LA。Lp-PLA2 以往多數(shù)是作為大動脈粥樣硬化危險(xiǎn)因素的研究熱點(diǎn),而LA 作為一種腦小血管病變,與Lp-PLA2 之間是否存在相關(guān)性,國內(nèi)類似報(bào)道甚少。本研究發(fā)現(xiàn),不同程度LA 病人的Lp-PLA2 水平組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,且隨LA 程度的加重而逐漸升高。經(jīng)過對其他影響因素的校正后,結(jié)果仍顯示,Lp-PLA2 是LA 嚴(yán)重程度增加的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。
LA 目前的發(fā)病機(jī)制主要有以下5種學(xué)說:解剖學(xué)特征學(xué)說、低灌注損傷學(xué)說、血腦屏障受損學(xué)說、炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激學(xué)說、β 淀粉樣蛋白沉積學(xué)說[13-14]。有研究認(rèn)為,Lp-PLA2 作為炎癥因子中的一員,可能通過參與上游顱內(nèi)大動脈的動脈粥樣硬化和狹窄[15],從而引起遠(yuǎn)端腦血流動力學(xué)受損,減少腦組織的血流灌注,引起慢性腦缺血改變,進(jìn)而導(dǎo)致LA。另外,Lp-PLA2 是血小板活化因子乙酰水解酶,可與LDL 形成脂蛋白復(fù)合物,結(jié)合后的LDL-LP-PLA2誘導(dǎo)產(chǎn)生促炎性產(chǎn)物[15],參與炎性反應(yīng)的級聯(lián)放大過程,損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞,引起血腦屏障和內(nèi)皮功能損傷,從而導(dǎo)致LA。一項(xiàng)大型流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn),Lp-PLA2與視網(wǎng)膜血管病變密切相關(guān),其中相關(guān)的炎癥機(jī)制可能與腦微血管病有關(guān)[16],這一研究結(jié)果也支持Lp-PLA2 可能參與了腦小血管病變的過程。Wright 等[17]研究發(fā)現(xiàn),炎癥標(biāo)志物L(fēng)p-PLA2 水平的升高與LA 的體積增加有關(guān)。他們認(rèn)為,Lp-PLA2 存在于動脈粥樣硬化斑塊中,通過與LDL 和脂蛋白a 結(jié)合,參與炎性反應(yīng)的循環(huán),進(jìn)而通過“劑量增加效應(yīng)”致使Lp-PLA2 水平繼續(xù)升高,循環(huán)的炎性反應(yīng)參與了小血管損傷,進(jìn)而導(dǎo)致腦白質(zhì)病變發(fā)生。
綜上所述,Lp-PLA2 是LA 嚴(yán)重程度增加的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,為早期評估LA 的嚴(yán)重程度具有一定的參考意義。本研究還存在不足之處,研究樣本量偏小、未對年齡進(jìn)行分層等,后續(xù)會擴(kuò)大樣本量,并對老年LA病人作進(jìn)一步研究。