賈雪冬，喬政維，李玉芳，潘豹，杜書章

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥學(xué)部，鄭州 450052)

肺炎克雷伯菌屬是腸桿菌屬(CRE)中分離率較高的致病菌之一，可造成多種類型的院內(nèi)感染，隨著碳青霉烯類抗生素臨床應(yīng)用的增多，既往曾是治療耐藥肺炎克雷伯菌感染的一線藥物，現(xiàn)越來越多產(chǎn)生耐藥[1]。替加環(huán)素是甘氨酰四環(huán)素類抗生素，其對多種革蘭陰性菌感染尤其是耐藥菌感染具有優(yōu)良的抗菌活性，被認(rèn)為是應(yīng)對嚴(yán)重多耐藥或全耐藥革蘭陰性菌感染治療的最后一道防線[2]，F(xiàn)DA批準(zhǔn)的用藥劑量為負(fù)荷劑量100mg，維持劑量50mg。然而越來越多研究結(jié)果顯示標(biāo)準(zhǔn)劑量的替加環(huán)素在應(yīng)對復(fù)雜感染時(shí)治療成功率較低且增加了患者的死亡率[3-6]，有研究結(jié)果顯示提高替加環(huán)素劑量[100mg，每12h一次(Q12H)]治療復(fù)雜院內(nèi)感染的療效優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)劑量(50mg，Q12H)，除胃腸道不良反應(yīng)有所增加外，其他不良反應(yīng)均耐受良好[7-8]。本研究收集我院ICU住院病人使用大劑量替加環(huán)素(100mg，Q12H)治療碳青霉烯類耐藥肺炎克雷伯菌(carbapenem-resistantKlebsiella pneumoniae，CRKP)肺炎的病例，對其治療的有效性和安全性進(jìn)行進(jìn)一步的分析匯總，為臨床合理選用替加環(huán)素提供一定的參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

通過醫(yī)院HIS系統(tǒng)收集2016—2017年間在我院ICU住院期間使用大劑量替加環(huán)素抗感染治療的患者，符合以下標(biāo)準(zhǔn)的病例納入本研究：(1)使用大劑量替加環(huán)素的目的為治療碳青霉烯類藥物耐藥肺炎克雷伯菌引起的肺部感染；(2) 治療療程≥3d；(3)患者的年齡≥18歲。進(jìn)一步通過以下標(biāo)準(zhǔn)對病例進(jìn)行排除：(1)因各種原因中斷治療，缺少相應(yīng)結(jié)局指標(biāo)而無法對結(jié)局進(jìn)行判斷者；(2)使用替加環(huán)素的時(shí)間段與碳青霉烯肺炎克雷伯菌的檢出時(shí)間不一致者。

1.2 療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)《抗菌藥物臨床研究指導(dǎo)原則》(2015版)的要求，按照臨床治愈和臨床無效進(jìn)行臨床療效評定[9]。

1.3 資料收集

從患者的電子病例數(shù)據(jù)中回顧性地提取相關(guān)信息，包括性別，年齡，急性生理學(xué)和慢性健康評估II(APACHE II)得分，基礎(chǔ)疾病，感染性休克，伴隨感染，聯(lián)合治療，ICU前住院時(shí)間和機(jī)械通氣時(shí)間。治療前后的白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)、C-反應(yīng)蛋白(CRP)、降鈣素原(PCT)值和體溫變化。以及用藥后出現(xiàn)的不良反應(yīng)情況和出院時(shí)病人的生存狀況等。

2 結(jié)果

通過對病例進(jìn)行逐一篩選后共有44例受試者納入本研究，分布于我院5個(gè)重癥監(jiān)護(hù)病房(ICU)，分別為EICU 1例，ICU 6例，呼吸ICU 7例，綜合ICU 18例以及綜合ICU(2)12例。

2.1 患者的基本臨床特征

納入的受試者中以男性患者為主，共有35例，占據(jù)總患者的79.5%?；颊叩钠骄挲g為60.5歲，65歲以上的老年人占據(jù)38.6%。86.4%的患者同時(shí)使用了呼吸機(jī)輔助通氣。共有20例患者合并了其他類型細(xì)菌感染占45.5%，合并細(xì)菌感染以合并銅綠假單胞菌(7例)，以及多耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌(7例)為主，詳見表1。

2.2 患者的藥敏結(jié)果情況

體外藥敏試驗(yàn)結(jié)果顯示本研究納入的大部分患者CRKP的對碳青霉烯類抗生素的的耐藥性較高，亞胺培南MIC≥16mg/L的有37例占據(jù)84.1%。所檢出CRKP體外藥敏試驗(yàn)均對替加環(huán)素敏感，其中替加環(huán)素MIC值為2mg/L的患者占據(jù)81.8%，詳見表2。

2.3 患者的用藥狀況

2.3.1 替加環(huán)素的用法用量和給藥療程

44例使用高劑量替加環(huán)素的患者中有6例(13.6%)為首劑量200mg，維持劑量100mg，Q12H的給藥方案。其余38例(76.4%)均為100mg，Q12H的給藥劑量。替加環(huán)素的平均用藥療程為10.7d，其中用藥14d以上者占據(jù)20.5%，詳見表3，其中用藥療程最長為33d，最短為4d。

表1 納入受試者的基本臨床特點(diǎn)

表2 納入患者感染的體外藥敏試驗(yàn)結(jié)果

表3 替加環(huán)素的用藥療程

2.3.2 替加環(huán)素的合并用藥情況

本次研究中有39例(88.6%)患者合并使用了其他類型的抗生素，治療以藥物聯(lián)合為主，其中合并最多的方案為聯(lián)合碳青霉烯類抗生素的方案有25例(56.8%)，其次為合用頭孢吡肟和合用依替米星的方案分別有5例和4例，詳見表4。

2.4 藥物的治療效果

本研究結(jié)果顯示高劑量替加環(huán)素治療CRKP的有效率為38.6%，其中單藥治療的有效率為46.4%，略高于替加環(huán)素聯(lián)合其他抗生素和聯(lián)合碳青霉烯類藥物治療的病例，治療過程中共有7例患者死亡，全因死亡率為15.9%，詳見表5。

2.5 不良反應(yīng)發(fā)生情況

替加環(huán)素治療過程中共有16例患者出現(xiàn)了可能與使用替加環(huán)素相關(guān)的不良反應(yīng)，不良反應(yīng)發(fā)生率為36.4%，其中發(fā)生率最高的為胃腸道反應(yīng)8例(20.1%)，其次為藥物相關(guān)的肝功能異常4例(9.1%)，詳見表6。

表4 替加環(huán)素合并用藥情況

表5 替加環(huán)素的臨床有效率

表6 藥品不良反應(yīng)發(fā)生情況

3 討論

高劑量替加環(huán)素用于多耐藥或泛耐藥菌感染的治療目前已得到多部指南的推薦，但其安全性和有效性數(shù)據(jù)的報(bào)道仍存在很大爭議[8,10-11]。2013年開展的一項(xiàng)隨機(jī)對照研究表明大劑量給予替加環(huán)素(每次200mg或者每次150mg)能顯著提高醫(yī)院獲得性肺炎的治愈率69.6%～85.0%[7]。研究表明針對CRKP的治療中包括多黏菌素E的聯(lián)合方案治愈率最高，但由于供應(yīng)問題，多黏菌素E的使用有限。

本研究總結(jié)替加環(huán)素治療CRKP的總體有效率為38.6%，低于文獻(xiàn)報(bào)道數(shù)據(jù)，分析可能有以下原因：(1)本研究納入的病例基礎(chǔ)疾病普遍較重APACHE II評分平均值為21.4，會(huì)影響抗感染治療的臨床結(jié)局；(2)本研究中有45.5%的患者存在合并感染，增加了抗感染治療的難度；(3)本研究納入的病例普遍對碳青霉烯類藥物的耐藥性較高，對亞胺培南的MIC值≥16mg/L的患者占81.4%，所以合并使用碳青霉烯類藥物時(shí)也未能獲得較好的抗感染治療效果(有效率44.0%)；(4)抗感染的治療療程不足，可能也是重要原因之一。對于多耐藥或泛耐藥菌感染的醫(yī)院獲得性肺炎與呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎的治療推薦的療程為7d以上[12]，而本研究中有18例(40.9%)的患者治療療程在7d以下。

本研究的結(jié)果顯示高劑量的替加環(huán)素聯(lián)用其他抗生素治療的有效率(28.6%)低于替加環(huán)素單藥治療(46.4%)，推測與研究的樣本量較小以及兩組患者的基礎(chǔ)病例狀態(tài)差距較大有關(guān)。

Chen等[13]的報(bào)道數(shù)據(jù)顯示使用大劑量替加環(huán)素的不良反應(yīng)發(fā)生情況與常規(guī)劑量并無差異。而Ramirez等[7]的報(bào)道中使用200mg和150mg替加環(huán)素時(shí)不良反應(yīng)發(fā)生率分別為33.3%和25.7%，顯著高于常規(guī)劑量的替加環(huán)素(2.8%)。本研究發(fā)現(xiàn)使用大劑量替加環(huán)素的不良反應(yīng)發(fā)生率為36.4%，主要為胃腸道反應(yīng)的增加，與文獻(xiàn)報(bào)道基本一致。

綜上所述，高劑量替加環(huán)素在治療CRKP感染有一定的臨床療效，但同時(shí)其不良反應(yīng)發(fā)生率也相應(yīng)有所增加。且高劑量替加環(huán)素的有效性問題可能受到多種因素的潛在影響，所以臨床在選用時(shí)要把握藥品的用藥指征，使用時(shí)要確保給予足夠的治療療程確保藥物藥效的發(fā)揮，本研究的樣本量較小，高劑量替加環(huán)素治療CRKP的有效性和安全還需要更多大樣本的臨床試驗(yàn)證實(shí)。