李少華 王現(xiàn)兵 盧昭輝

原發(fā)性肝癌屬于臨床常見(jiàn)的惡性腫瘤，惡性程度較高，一般早期無(wú)臨床癥狀，多數(shù)患者就診時(shí)已處于中晚期，肝內(nèi)多發(fā)病灶或者伴有肝硬化等多種因素?zé)o法接受手術(shù)根治，嚴(yán)重影響了患者生活質(zhì)量和生命安全[1]。目前臨床對(duì)于中晚期肝癌采取肝動(dòng)脈化療栓塞進(jìn)行姑息性治療，但是由于腫瘤內(nèi)栓塞劑填充不完全以及腫瘤細(xì)胞破壞不徹底等多種因素部分，患者需要接受多次栓塞治療，然而效果仍不甚理想。近年來(lái)射頻消融治療是全新的局部毀損腫瘤微創(chuàng)方法，能夠在局部徹底殺滅腫瘤細(xì)胞并使其脫落，可以和TACE治療方案形成補(bǔ)充，有效控制肝癌患者病情進(jìn)展[2]。為了觀察TACE聯(lián)合RFA應(yīng)用在大肝癌患者中的療效，我院進(jìn)行了觀察分析，現(xiàn)匯報(bào)如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取既往治療的110例原發(fā)性大肝癌(肝癌最大直徑≥5 cm)患者進(jìn)行回顧性研究，根據(jù)治療方法分為T(mén)ACE組50例、聯(lián)合組60例。

TACE組，男性32例、女性18例，年齡47～76歲，平均(62.8±9.3)歲，肝功能Child-pugh分級(jí)：A級(jí)34例、B級(jí)16例，HBsAg陽(yáng)性39例，腫瘤最大徑(6.89±1.10)cm，中途退出研究3例。聯(lián)合組，男性35例、女性25例，年齡44～79歲，平均(64.0±12.4)歲，肝功能Child-pugh分級(jí)：A級(jí)36例、B級(jí)24例，HBsAg陽(yáng)性47例，腫瘤最大徑(7.10±1.44)cm；中途退出研究2例。聯(lián)合組和TACE組患者的各項(xiàng)基礎(chǔ)治療比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

1.2 病例納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①肝癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)《原發(fā)性肝癌診治規(guī)范2017年版》[3]；②腫瘤病灶最大徑≥5 cm；③KPS評(píng)分≥70分；④肝功能Child-pugh分級(jí)：A級(jí)～B級(jí)；⑤預(yù)計(jì)生存時(shí)間>3個(gè)月。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①合并其他部位的惡性腫瘤疾??；②門(mén)靜脈癌栓形成；③對(duì)治療方法嚴(yán)重不耐受；④?chē)?yán)重貧血、營(yíng)養(yǎng)不良的患者。

1.3 治療方法

TACE組：采取TACE治療。患者仰臥，選取右側(cè)股動(dòng)脈穿刺，局麻滿(mǎn)意后采取Seldinger法穿刺股動(dòng)脈超選擇肝動(dòng)脈進(jìn)行數(shù)字減影血管造影，確定腫瘤病灶位置、大小和血液供應(yīng)情況，超選擇供應(yīng)腫瘤動(dòng)脈，將40～60 mg順鉑和750～1 000 mg 5-Fu進(jìn)行灌注化療，在DSA觀察下注入藥物，待患者血管內(nèi)流速緩慢或逆流，以及病灶附近組織藥物彌散后停止灌注，隨后將絲裂霉素、碘化油乳劑注入腫瘤供血?jiǎng)用}，同時(shí)使用明膠海綿顆粒進(jìn)行強(qiáng)化栓塞，完成后加壓包扎穿刺部位6 h，右下肢制動(dòng)12 h。術(shù)后常規(guī)給予保肝藥物治療。

聯(lián)合組：TACE方法同對(duì)照組，術(shù)后30 d進(jìn)行RFA治療。局麻滿(mǎn)意后，在超聲引導(dǎo)下確定穿刺點(diǎn)和穿刺途徑，根據(jù)患者病灶大小、形態(tài)以及位置等參數(shù)來(lái)選擇射頻消融程序，并確定最終消融參數(shù)，消融原則為多點(diǎn)布針、適形消融，具體操作包括多次疊加、多針重疊等，消融時(shí)長(zhǎng)設(shè)置為10～15 min，消融范圍設(shè)定為病灶及外圍0.5～1.0 cm，對(duì)病灶及可能侵犯組織進(jìn)行徹底消融，隨后進(jìn)行超聲檢查，確定消融結(jié)果，并評(píng)價(jià)，在必要情況下，可重新布置電極針，再次消融。消融結(jié)束后，緩慢退針并對(duì)針道進(jìn)行消融，如存在近空腔臟器病灶在CT引導(dǎo)下進(jìn)行治療。

1.4 評(píng)價(jià)指標(biāo)及檢測(cè)方法

對(duì)比聯(lián)合組和TACE組患者治療后的腫瘤直徑、血清甲胎蛋白(AFP)、糖類(lèi)抗原199(CA199)、谷氨酰胺轉(zhuǎn)肽酶(GGT)、血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子(VEGF)。

治療效果標(biāo)準(zhǔn)參考RECIST標(biāo)準(zhǔn)分為：完全緩解(CR，腫瘤病灶完全消失，至少維持1個(gè)月)、部分緩解(PR，腫瘤病灶的長(zhǎng)徑與短徑乘積減小超過(guò)50%，維持至少1個(gè)月)、疾病穩(wěn)定(SD，腫瘤病灶的長(zhǎng)徑與短徑乘積減小不足50%，維持至少1個(gè)月)、疾病進(jìn)展(PD，腫瘤病灶的長(zhǎng)徑與短徑乘積減小不足25%或者增大)?？偩徑饣颊呃龜?shù)=CR+PR，總有效患者例數(shù)CR+PR+SD。

記錄并比較2組患者術(shù)后1年、2年的生存率。

于治療前及治療后抽取患者晨起空腹靜脈血10 ml，采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定患者VEGF濃度變化，采用全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定患者血清甲胎蛋白(AFP)、糖類(lèi)抗原199(CA199)、谷氨酰胺轉(zhuǎn)肽酶(GGT)濃度變化。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 TACE組和聯(lián)合組的腫瘤病灶直徑治療前后變化

聯(lián)合組患者治療后的腫瘤病灶直徑顯著小于TACE組(P<0.05)；2組患者的腫瘤病灶直徑較治療前均顯著減小(P<0.05)，見(jiàn)表1。

表1 2組患者的腫瘤病灶直徑變化比較

2.2 2組患者的治療效果比較

聯(lián)合組緩解率84.48%(49/58)，TACE組為68.08%(32/47)，2組差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=3.959,P=0.047)；聯(lián)合組總有效率98.28%(57/58)，TACE組為93.62%(44/47)，2組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.538，P=0.212)，見(jiàn)表2。

2.3 2組患者的血清指標(biāo)比較

治療前，聯(lián)合組和對(duì)照組的AFP、CA199、GGT、VEGF水平差異無(wú)顯著性(P>0.05)。治療后，血清AFP、CA199、GGT、VEGF水平比較，聯(lián)合組低于TACE組(P<0.05)；治療后，2組患者的AFP、CA199、GGT、VEGF水平較治療前均顯著的降低(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表2 臨床效果對(duì)比分析/例

表3 2組患者的血清指標(biāo)比較

2.4 2組患者的生存率比較

聯(lián)合組患者1年、2年生存率分別為77.59%、41.38%,均顯著高于TACE組患者的59.57%、21.28%(P<0.05),見(jiàn)表4。

表4 2組患者的生存率比較(例，%)

3 討論

原發(fā)性肝癌是亞洲地區(qū)常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，患者生存期短，死亡率高。我國(guó)肝癌發(fā)病率具有一定地域特征，江蘇、福建、廣東等地發(fā)病率較高，有報(bào)道顯示我國(guó)每年肝癌死亡人數(shù)占到全世界肝癌死亡人數(shù)的45%[4]。手術(shù)治療是肝癌最有效的救治方案，但由于肝癌早期確診率極低，患者首次可切除率嚴(yán)重不足，多數(shù)患者在出現(xiàn)明顯癥狀后往往已失去手術(shù)機(jī)會(huì)，即便成功施術(shù)，但因原發(fā)性肝癌具有多中心性或門(mén)靜脈侵犯、肝內(nèi)轉(zhuǎn)移等生物學(xué)特征，患者生存率依然較低，且術(shù)后2年內(nèi)會(huì)出現(xiàn)復(fù)發(fā)，因此相當(dāng)部分肝癌患者需要采取非手術(shù)治療，目前公認(rèn)的最佳治療方案是介入治療[5-6]。

傳統(tǒng)的介入治療是采取TACE方法，具有良好的療效，由于肝臟由肝動(dòng)脈與門(mén)靜脈雙重供血，來(lái)自肝動(dòng)脈供血占到了25%，來(lái)自門(mén)靜脈供血占了75%，肝細(xì)胞癌腫瘤血液供應(yīng)同正常肝臟供血相反，有90%血液供應(yīng)來(lái)自肝動(dòng)脈，因此通過(guò)阻斷肝動(dòng)脈可以阻斷肝細(xì)胞癌腫瘤幾乎全部血液供應(yīng)導(dǎo)致腫瘤發(fā)生缺血性壞死，對(duì)正常肝組織血液供應(yīng)影響較小[7]。但是在應(yīng)用過(guò)程中也發(fā)現(xiàn)，肝臟腫瘤除肝動(dòng)脈供血外，還存在門(mén)靜脈供血，并且病灶與健康肝組織的交接區(qū)域往往存在門(mén)靜脈支脈，這導(dǎo)致患者TACE治療后會(huì)出現(xiàn)代償性門(mén)靜脈血流增高情況，這種代償現(xiàn)象導(dǎo)致肝癌病灶栓塞不徹底，完全壞死率降低[8]。此外，栓塞操作導(dǎo)致健康肝臟組織血液供應(yīng)下降，同時(shí)化療藥物也將一定程度損傷健康肝臟組織，這將一定程度加劇患者的肝硬化程度，影響了治療效果[9]。

RFA屬于近年來(lái)新興的腫瘤治療手段，其借助熱凝固效應(yīng)促使病灶靶組織內(nèi)的帶電粒子振蕩、摩擦并生成高熱，損傷腫瘤細(xì)胞生物結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、分化以及遷移能力衰退，加速腫瘤細(xì)胞死亡。高溫還將促使病灶內(nèi)部和周?chē)袇^(qū)細(xì)小血管凝固，阻斷病灶血液供應(yīng)，促使腫瘤細(xì)胞缺血、缺氧性死亡，達(dá)到治療腫瘤的目的[10]。但是RFA治療也存在一定缺陷，如病灶位于肝臟內(nèi)大血管區(qū)域，射頻誘導(dǎo)的部分熱能將血流帶走，這將影響RFA的熱凝固效應(yīng)，導(dǎo)致RFA療效下降。此外，如病灶鄰近膈肌，穿刺針在刺破膈肌后將可能誘發(fā)氣胸癥狀，如病灶鄰近空腔臟器，則穿刺針可能損傷腸管，因此本術(shù)式對(duì)施術(shù)醫(yī)師的經(jīng)驗(yàn)水平要求較高[11]。

本研究中將兩種治療方法進(jìn)行了結(jié)合，一方面栓塞操作可有效避免病灶內(nèi)血管血流帶走熱凝溫度，進(jìn)一步增強(qiáng)了RFA對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷能力，提高了RFA效用[12-13]；另一方面RFA可協(xié)同栓塞藥物滅殺腫瘤細(xì)胞，RFA產(chǎn)生的高熱可有效破壞腫瘤細(xì)胞結(jié)構(gòu)，有效提高了腫瘤細(xì)胞內(nèi)化療藥物濃度，對(duì)腫瘤殺傷作用增強(qiáng)[14]；此外先進(jìn)行TACE腫瘤可以發(fā)現(xiàn)超聲CT等未發(fā)現(xiàn)的微小病灶，對(duì)進(jìn)一步開(kāi)展RFA治療提供了具有價(jià)值的依據(jù)，在化療栓塞前進(jìn)行DSA能夠了解腫瘤周?chē)T(mén)靜脈解剖結(jié)構(gòu)，這是超聲、CT等影像學(xué)技術(shù)所無(wú)法實(shí)現(xiàn)的。臨床可根據(jù)DSA造影情況來(lái)制定TACE或者RFA治療方案，有效避免了盲目操作，提升了臨床療效，兩者聯(lián)合應(yīng)用彌補(bǔ)不足，提升了肝臟腫瘤壞死程度[15]。本研究顯示，聯(lián)合組患者的治療后的腫瘤病灶直徑顯著低于TACE組，說(shuō)明聯(lián)合治療能夠顯著縮小患者腫瘤直徑。聯(lián)合組患者的緩解率顯著高于TACE組，說(shuō)明聯(lián)合治療能夠提升大肝癌患者治療緩解率。治療后，聯(lián)合組患者的AFP、CA199、GGT、VEGF水平顯著的低于TACE組，說(shuō)明聯(lián)合組治療后在降低患者腫瘤標(biāo)志物、VEGF水平方面優(yōu)于單純TACE治療，能夠抑制患者腫瘤血管生成。在生存期方面比較，聯(lián)合組患者1年、2年生存率均顯著高于TACE組患者，說(shuō)明聯(lián)合治療能夠改善患者預(yù)后，延長(zhǎng)生存期。本研究?jī)?yōu)勢(shì)在于證實(shí)了TACE和RFA綜合方案應(yīng)用在大肝癌患者中的療效，能夠改善患者預(yù)后，但由于本研究屬于回顧性分析，研究所統(tǒng)計(jì)樣本量較少，隨訪時(shí)間不長(zhǎng)，還有待進(jìn)一步開(kāi)展大樣本或者更多時(shí)間進(jìn)行驗(yàn)證。

綜上所述，RFA聯(lián)合TACE聯(lián)合治療在改善肝癌患者癥狀，延長(zhǎng)患者生存期等方面具有顯著效用，值得臨床推廣。