施朕善 徐珊珊 王強強 陳 陽 劉建剛

食管癌是最常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤之一，盡管近年來在診斷及治療方面有所進展，但因其發(fā)病率高、侵襲性強，多數(shù)患者就診時已經(jīng)失去手術(shù)機會，因此預(yù)后較差，死亡率位居惡性腫瘤第4位[1]。同步放化療作為食管癌除手術(shù)之外的主要治療手段，雖然近年來對放療靶區(qū)范圍縮小及放療劑量減少已達成共識，但其仍具有較強毒性,治療過程容易中斷，尤其是老年食管癌患者，因此尋找低毒的同步放化療方案具有實際意義。血管生成在實體瘤發(fā)生、發(fā)展過程中扮演著重要角色[2]，而沙利度胺具有抗血管生成作用[3]。我們采用沙利度胺聯(lián)合替吉奧同步化放療治療食管癌，觀察其近期療效及副反應(yīng)，并監(jiān)測其對患者血清血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)水平的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

收集 2016 年1月至2019 年 3月亳州市人民醫(yī)院接受食管癌同步放化療的食管癌患者 74 例，男性39例、女性35例，年齡 41～75歲，平均年齡(60±4.5)歲；病變位于食管頸段5例，上段26例，中段31例，下段12例；參照 AJCC第 7 版食管癌臨床分期標準進行分期，其中Ⅰ期 5 例，Ⅱ期 28 例，Ⅲ期 41 例。納入標準:①所有患者均經(jīng)病理學診斷為食管鱗癌。②均為ⅠB～Ⅲ期未接受手術(shù)的患者。③所有患者 KPS大于60分。④排除食管出血與穿孔、肝腎功能不全、自身免疫性疾病、嚴重感染性疾病和嚴重心肺疾病者。⑤所有患者均知情同意，本研究獲得醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會通過。⑥預(yù)期生存在3 個月以上。將 74 例患者隨機分為觀察組 40例及對照組 34 例，2組患者性別、年齡、病變位置、病變長度、分期差異均不具有統(tǒng)計學意義。

1.2 治療方法

1.2.1 放射治療 2組患者均接受三維調(diào)強放射治療(IMRT)。雙源螺旋 CT 下掃描定位，CT 增強掃描層厚 3 mm，采用熱塑體?；蛘婵沾潭ɑ颊唧w位，腫瘤靶區(qū)(gross tumor volume,GTV)包括食管原發(fā)腫瘤 GTV-p 及累及淋巴結(jié) GTV-nd。CTVp為GTV上下外放 3 cm，前后左右外放 0.5 cm，按解剖結(jié)構(gòu)適當修改。臨床靶區(qū)(clinical target volume，CTV)為食管原發(fā)灶GTV上下方各外放3～4 cm，四周各外放0.5 cm，并納入相應(yīng)的淋巴引流區(qū)；計劃靶區(qū)在CTV 基礎(chǔ)上各外放0.5 cm。勾畫危及器官并嚴格進行劑量限制：肺Dmean≤13 Gy，雙肺 V20≤25%，雙肺 V30≤20%；心臟V40≤30%；脊髓Dmax≤40 Gy。處方劑量為95%的PTV，PGTV 總劑量6 020 cGy/28 fx，PTV總劑量5040 cGy/28 fx。每周放療 5 次。

1.2.2 化療 觀察組患者口服替吉奧膠囊40 mg/次，每日2次，d1～d14，每21天重復(fù)，與放療同時進行。沙利度胺100 mg/d于第1周睡前服用,第2周時逐漸增量至200 mg/d,至放療結(jié)束。對照組患者靜脈應(yīng)用PF方案(5-Fu 1 g/m2，d1～d4;DDP 75 mg/m2，分3天;每28天重復(fù))，分別在放療第1周和第5周時給藥,共2周期。同時給予止吐、護胃、營養(yǎng)支持等對癥治療，每周監(jiān)測血常規(guī)，每2周監(jiān)測肝腎功能等。

1.2.3 生活質(zhì)量及不良反應(yīng)評定 生活質(zhì)量評定采用癌癥患者生命質(zhì)量測定量表EORTC QLQ-C30(V3.0)中文版進行評估，治療前3天內(nèi)及治療結(jié)束3天內(nèi)各評估1次，不良反應(yīng)評定采用WHO抗癌藥物不良反應(yīng)分級標準。

1.2.4 療效評價及觀察指標 采用實體腫瘤的療效評價標準(1.1版)(RECIST)評價療效，放療結(jié)束4周后進行。分別于治療前3天內(nèi)及放療后4周，采用雙抗體夾心ELISA法檢測患者血清VEGF水平。

1.3 統(tǒng)計分析

統(tǒng)計學處理應(yīng)用社會科學統(tǒng)計軟件包22.0(Statistical Product and Service Solutions22.0,SPSS 22.0)，計量資料首先進行方差齊性檢驗，方差齊者采用t檢驗或方差分析，不齊者采用校正t檢驗。計數(shù)資料采用卡方檢驗，等級資料采用秩和檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 2組近期療效結(jié)果

2組ORR、DCR比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 2組患者近期療效比較(例，%)

2.2 2組患者治療前后血清VEFG水平變化

觀察組與對照組在治療前VEGF水平大致相同，治療后2組VEGF水平均較治療前顯著下降，且觀察組下降較對照組顯著，差異具有統(tǒng)計學意義，見表2。

表2 2組患者治療前后血清VEFG水平變化

2.3 2組不良反應(yīng)的比較

2組不良反主要集中在消化道反應(yīng)、骨髓抑制、放射性食管炎。觀察組消化道反應(yīng)發(fā)生概率較低且主要為Ⅰ～Ⅱ度，較對照組明顯減輕(Z=-3.009，P=0.003)；觀察組方案對骨髓的影響較對照組方案小(Z=-4.095，P<0.01)；2組放射性食管炎發(fā)生情況相仿(Z=-0.939，P=0.348)。見表3。

表3 2組不良反應(yīng)的比較(例，%)

2.4 2組患者治療前后生活質(zhì)量的比較

治療前觀察組與對照組的生活質(zhì)量在各個維度上均無明顯差異。治療后對照組的軀體功能、情緒功能較治療前有所下降(P<0.05)，角色功能、社會功能、認知功能無明顯變化(P>0.05)；治療后觀察組的軀體功能、角色功能、社會功能較前有所提升，情緒功能、認知功能較前無明顯變化。2組治療后，觀察組在軀體功能、情緒功能及角色功能上得分均高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義，見表4。

表4 2組患者治療前后生存質(zhì)量的比較分)

注：a為與治療后比較，P<0.05。

3 討論

食管癌是最常見的消化道腫瘤之一，早期篩查工作開展使得越來越多早期食管癌被發(fā)現(xiàn)，但仍有很多患者發(fā)現(xiàn)時已處于局部晚期或晚期，錯失了手術(shù)機會。同步放化療是非手術(shù)食管癌的重要治療手段，雖然新的放療技術(shù)具有較高的靶區(qū)適合度及劑量分布均勻性[4-5]，但是其副反應(yīng)仍使很多患者治療中斷。因此對現(xiàn)有同步放化療方案進一步優(yōu)化具有現(xiàn)實意義。

血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)在食管癌血管的生成中起著至關(guān)重要的作用，腫瘤的發(fā)展直接與血管的生成有關(guān),VEGF 可能參與了食管癌血管形成過程，并與轉(zhuǎn)移、侵襲可能相關(guān)[6]。食管癌放射抵抗的主要原因是放射誘導的VEGF的異常分泌，其促進腫瘤血管生成并保護腫瘤血管免受輻射相關(guān)損傷。VEGF的表達與腫瘤血管侵犯，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和預(yù)后不良密切相關(guān)[7]。VEGF與內(nèi)皮細胞膜上的血管內(nèi)皮生長因子受體(VEGF-R)結(jié)合，啟動腫瘤血管生成，最終導致血管生成和淋巴管生成以及隨后的放射抵抗。腫瘤組織內(nèi)VEGF表達水平與其放射敏感性呈負相關(guān)，抗血管生成聯(lián)合放化療可以作為治療食管癌的策略之一[8-11]。

沙利度胺可以下調(diào)腫瘤VEGF、堿性纖維細胞生長因子(b-FGF)的水平，并具抗腫瘤增生和轉(zhuǎn)移以及免疫調(diào)節(jié)作用[12-13]，應(yīng)用沙利度胺抗血管生成已成為多種腫瘤治療的手段之一。沙利度胺能夠修復(fù)過剩的內(nèi)皮細胞和血管周圍細胞，改善腫瘤血管的扭曲，從而使化療藥物更好地透過血管到達腫瘤組織，發(fā)揮化療增敏作用[14]。該藥物還具有止吐、改善食欲等功能，進而可以減輕同步放化療過程中出現(xiàn)的消化道反應(yīng)。

替吉奧膠囊含有替加氟、奧替拉西甲、吉美嘧啶 3 種成分，在肝微粒體細胞色素P450代謝酶系作用下轉(zhuǎn)變?yōu)?-Fu起抗腫瘤作用，具有5-Fu血藥濃度時間長、胃腸道反應(yīng)輕、服用方便等優(yōu)點。替吉奧通過誘導內(nèi)皮細胞凋亡及抑制輻射誘發(fā)的缺氧誘導因子-1(HIF-1) 發(fā)揮放療增敏作用。研究發(fā)現(xiàn)在食管癌的同步放化療中，HIF-1高表達的患者局部控制率較低，且無進展生存期較短，替吉奧可以作為食管癌放療的增敏藥物[15-16]。

本研究采用沙利度胺聯(lián)合替吉奧同步放療治療食管癌，與PF方案同步放化療治療食管癌近期有效率相似，其遠期療效有待進一步隨訪。觀察組及對照組均能降低血清VEGF水平，且觀察組降低更為顯著，具有統(tǒng)計學意義，表明沙利度胺聯(lián)合放化療對VEGF具有更強的抑制作用。2組均出現(xiàn)不同程度的副反應(yīng)，觀察組副反應(yīng)明顯較輕，耐受性尚可。我們觀察到應(yīng)用沙利度胺聯(lián)合替吉奧同步放療治療食管癌，對患者的近期生活質(zhì)量影響較小，且部分維度能夠獲得更好評分，患者依從性較好。

綜上所述，沙利度胺聯(lián)合替吉奧同步放化療治療食管癌具有較好的療效，與PF方案相比副反應(yīng)較輕，且未明顯降低患者近期生活質(zhì)量，應(yīng)當進一步研究更強抗血管生成藥物(如恩度、安羅替尼等)與同步放療聯(lián)合治療食管癌的可行性，獲得更多臨床證據(jù)，尋找更高效、低毒的治療方案，進而進行臨床推廣。