李建華 韓 玲

膽管癌是現(xiàn)階段臨床中較為常見的源于膽管上皮的惡性腫瘤，屬于高侵襲性消化道腫瘤[1]。目前有臨床流行病學研究結果顯示，膽管癌的臨床發(fā)病率及病死率呈明顯的逐年增高趨勢[2]。由于膽管癌臨床癥狀相對較為隱匿且多無明顯臨床癥狀，因而臨床早期診斷及確診有一定困難?，F(xiàn)階段臨床中在對膽管癌進行診斷評估時多采用影像學檢查，但單純影像學診斷無法有效對病變區(qū)進行定性分析[3-4]。目前臨床中所應用的腫瘤標志物較多，但在對膽管癌術前診斷時其特異度及靈敏度較差，因而如何有效尋找到合理且高效的用于診斷膽管癌的相關蛋白和生化指標具有十分重要意義[5]。肝細胞生長因子(HGF，hepatocyte growth factor)、糖鏈抗原199(CA199，carbohydrate antigen 199)和胃癌抗原(CA724，gastric cancer antigen 724)是現(xiàn)階段臨床中應用較廣的評估腫瘤的指標，但聯(lián)合診斷在評估膽管癌中的應用仍鮮有報道，本研究對膽管癌患者血清HGF、CA199、CA724進行聯(lián)合檢測，分析其在膽管癌診斷及復發(fā)預測中應用價值。

1 材料與方法

1.1 膽管癌患者選擇標準

入組標準：①患者均經(jīng)病理學檢查確診為膽管癌；②術前或術中未接受其他抗腫瘤方案進行治療；③患者未合并其他類型腫瘤；④患者臨床資料完整，且對本研究知情并簽署知情同意書。排除標準：若患者符合如下任一標準則將其排除出本研究，①術前經(jīng)外科或姑息治療方案進行治療；②精神異常并無法有效配合本研究；③臨床或隨訪資料缺失；④經(jīng)手術治療但缺少病理學檢查；⑤主動申請退出本研究。

1.2 一般資料

經(jīng)我院倫理委員會批準，選取2016年1月至2018年1月間我院收治的100例膽管癌患者為膽管癌組，其中男性61例、女性39例，年齡30～66歲，平均(44.83±7.12)歲，腫瘤位于肝門處38例、膽總管遠端51例、膽總管中段11例。同期選取我院收治的100例良性膽管疾病患者為對照組，其中男性58例、女性42例，年齡29～66歲，平均(44.29±7.09)歲，其中膽囊息肉43例、膽囊結石57例。2組患者年齡、性別等資料差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，分組合理。

1.3 方法

所有受試者入組后采集空腹靜脈血，離心收集血清，然后采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測患者血清中HGF水平，所用試劑盒均購買自浙江杭州聯(lián)科生物科技有限公司，并嚴格遵照試劑盒說明書進行操作。采用化學發(fā)光法對受試者血清中CA199進行檢測，所用試劑盒購買自鄭州安圖綠科生物工程有限公司，且遵照試劑盒說明書嚴格操作。采用放射免疫法檢測血清中CA724水平，所用試劑盒購買自南京晶美生物科技有限有限公司，并遵照試劑盒說明書進行操作。并對患者隨訪1年，記錄膽管癌患者是否出現(xiàn)復發(fā)。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 20.0統(tǒng)計軟件行統(tǒng)計學分析，使用百分率表示計數(shù)資料且行卡方檢驗，以均值±標準差表示計量資料后行t檢驗。以分組結果及預后結果作為金標準，分析各指標及聯(lián)合診斷和預測患者是否復發(fā)的價值，且以Logistic回歸模型分析聯(lián)合診斷價值，若P<0.05則差異存在統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 患者預后質(zhì)量調(diào)查結果

對患者隨訪1年，其中復發(fā)21例，未復發(fā)79例。

2.2 各組患者HGF、CA199、CA724水平比較

對照組患者血清中HGF、CA199、CA724水平明顯低于膽管癌組(P<0.05)；膽管癌復發(fā)患者血清中HGF、CA199、CA724水平顯著高于未復發(fā)患者(P<0.05)，見表1。

表1 患者HGF、CA199、CA724水平檢測結果

2.3 各指標單獨及聯(lián)合診斷膽管癌的結果比較

本組研究對象共200例，HGF診斷膽管癌陽性共92例，CA199診斷膽管癌陽性共95例，CA724診斷膽管癌陽性共99例，聯(lián)合診斷診斷膽管癌陽性共101例，見表2。

2.4 各指標診斷膽管癌的價值

本組研究結果顯示，聯(lián)合檢測血中HGF、CA199、CA724水平對診斷膽管癌的靈敏度、特異度及AUC均顯著高于各指標單獨檢測(P<0.05)，見表3及圖1。

2.5 各指標預測膽管癌復發(fā)的結果比較

結果顯示，HGF預測膽管癌復發(fā)共34例，CA199預測膽管癌復發(fā)共25例，CA724預測膽管癌復發(fā)共31例，聯(lián)合診斷預測膽管癌復發(fā)共22例，見表4。

2.6 各指標預估膽管癌復發(fā)的效能

本組研究結果顯示，聯(lián)合檢測血中HGF、CA199、CA724水平對預測膽管癌復發(fā)的靈敏度、特異度及AUC均顯著高于各指標單獨檢測(P<0.05)，見表5及圖2。

表2 各指標單獨及聯(lián)合診斷膽管癌結果/例

表3 各指標診斷膽管癌的價值/%

注：AUC：ROC曲線下面積。

圖1 各指標診斷膽管癌的ROC曲線圖

表4 各指標預測膽管癌復發(fā)結果/例

表5 各指標預估膽管癌復發(fā)的價值/%

圖2 各指標預測膽管癌復發(fā)的ROC曲線圖

3 討論

一般情況下，腫瘤的發(fā)生及發(fā)展具有多樣性和異質(zhì)性，因而單一指標對腫瘤進行診斷評估具有一定的局限性[6]。目前臨床中亟需尋找到特異度及靈敏度均較為理想的腫瘤標志物。國外研究結果顯示，在對膽管癌患者進行早期診斷及預后評估時采用多指標聯(lián)合應用具有較高的應用價值，并有利于及時檢出患者可能存在的隱匿性病灶[7]。有研究發(fā)現(xiàn)，膽管癌其起病相對較為隱匿并缺乏臨床特異性表現(xiàn)，因而很難對患者進行早期診斷，且膽管癌與多種膽管良性病變影像學特征存在多種相似性，因而臨床中單獨通過影像學檢測難以及時對膽管病變進行分析，因此臨床診斷及治療有一定困難[8-9]。有學者從分子學角度對膽管癌進行分析發(fā)現(xiàn)，在膽管癌的發(fā)生及發(fā)展過程中原癌基因激活及抑癌基因、凋亡基因的失活在其中起到十分重要的作用[10]。有研究指出，腫瘤標志物多由腫瘤細胞合成并釋放，并可對腫瘤細胞的繁殖產(chǎn)生一定的刺激作用，與此同時對正常細胞及組織影響則較小[11]。

有學者指出，腫瘤標志物應具有高靈敏度、特異度的優(yōu)點。本組研究結果顯示，膽管癌患者血中HGF、CA199及CA724水平明顯高于其他膽管良性病變，且隨訪1年結果顯示，膽管癌復發(fā)患者血中HGF、CA199及CA724水平顯著高于未復發(fā)患者，因而筆者對三指標聯(lián)合檢測對診斷膽管癌及預測患者復發(fā)情況進行分析發(fā)現(xiàn)，三指標聯(lián)合檢測可顯著提高各指標診斷膽管癌及預測患者預后的準確性，且ROC曲線下面積均大于0.9，診斷和預測復發(fā)與否的敏感度及特異度均大于85%，具有較高的應用價值。

CA199及CA724是臨床中常見的腫瘤標志物，其在腫瘤的鑒別、療效觀察、預后判斷及腫瘤轉移和復發(fā)過程中具有十分重要意義。有研究指出，CA199及CA724是人體內(nèi)重要的消化道腫瘤抗原，在胃癌、胰腺癌、大腸癌、膽管癌及肝癌患者血清中均可見CA199及CA724水平異常升高，但其特異性較低，因而臨床中可與其他腫瘤標志物聯(lián)合檢測以提高臨床檢測特異性[12]。HGF是人體內(nèi)重要的功能性細胞因子，有研究指出HGF在細胞的有絲分裂過程中起到十分重要的作用，與腫瘤的轉移復發(fā)密切相關[13]。本組研究中通過對HGF、CA199及CA724等指標建立Logsitic回歸模型的聯(lián)合診斷可有效提高其診斷效能，分析認為HGF、CA199及CA724在膽管癌發(fā)生及發(fā)展過程中起到不同的作用，三項指標聯(lián)合檢測相輔相成能夠有效反映患者病情變化，可提高診斷及評估患者預后的準確率。

綜上所述，聯(lián)合檢測血清中HGF、CA199、CA724水平可顯著提高膽管癌的診斷及預測復發(fā)的準確度，具有較高的應用價值。但本組研究中臨床樣本數(shù)較少，且未對患者進行長期隨訪，研究結果有待后續(xù)深入分析探討。