任哲雯 張國龍 龔德華 雷蓉蓉 祖筱雯 徐彩紅 夏愔愔 張燦有 陳卉 成君 張慧

肺結核密切接觸者是結核病發(fā)病的高危人群，與一般人群相比，其感染結核分枝桿菌及發(fā)生活動性肺結核的風險要高很多[1-2]。對確定為結核潛伏感染的肺結核密切接觸者進行藥物預防性治療以降低其發(fā)生活動性肺結核的風險，是控制結核病傳播的重要措施之一。每周服藥1次、療程3個月的異煙肼聯合利福噴丁化療方案是世界衛(wèi)生組織[3]推薦的一個預防性服藥方案。曾有研究表明該方案在我國50～70歲人群中藥物不良反應發(fā)生率較高[4]?！笆濉眹铱萍贾卮髮ｍ椪n題(肺結核患者密切接觸者潛伏感染干預技術研究)(以下簡稱“十三五”課題)根據我國國情和人群特點，設計了異煙肼聯合利福噴丁每周服藥2次、療程12周的新方案，并開展了有效性和安全性的臨床對照研究。本研究依托“十三五”課題的研究現場，在開展12周預防性服藥方案的縣(區(qū))，調查了肺結核密切接觸者中確定為結核潛伏感染者對該新方案的接受意愿和影響因素分析。

資料和方法

一、研究現場

“十三五”課題開展12周預防性服藥方案的縣(區(qū))，包括河南、湖南、重慶三省(直轄市)的17個縣(區(qū))。

二、研究對象

從2018年1月1日至2020年1月15日，“十三五”課題中納入了1087例指示病例，有2754名密切接觸者，對其中5～65周歲、確診為結核潛伏感染的密切接觸者1033例作為研究對象。

1.相關定義：(1)指示病例為研究現場內確診的痰涂片、痰培養(yǎng)或分子生物學檢測陽性且利福平和異煙肼均敏感的肺結核患者。(2)密切接觸者為在指示病例被確診前3個月至開始治療后14 d，與其共同生活在同一居所內超過7 d的家庭內密切接觸者，或與指示病例在同一密閉空間連續(xù)接觸8 h或累計接觸40 h及以上者[5]。(3)結核潛伏感染者指γ-干擾素釋放試驗(IGRA)檢測結果為陽性，但未出現結核病臨床癥狀，且胸部影像學檢查未發(fā)現異常者[5]。

2.納入與排除標準：符合本研究中密切接觸者定義，且確定為結核潛伏感染的研究對象均可納入。但具備下列任一項情況時，則不納入本研究：(1)指示病例為耐利福平和(或)耐異煙肼的肺結核患者；(2)妊娠、哺乳期婦女或2年內準備妊娠的婦女；(3)嗜酒、吸毒者；(4)因精神障礙、聾啞殘疾等無完全行為能力而不能配合完成問卷調查者。

三、研究方法

本研究為現況調查，對符合納入標準的研究對象進行問卷調查。

(一) 研究對象篩選流程

1. 密切接觸者篩查：對本研究中納入的指示病例進行入戶調查，找到其密切接觸者，對這些密切接觸者進行IGRA檢測、肺結核可疑癥狀篩查和胸部影像學檢查，對IGRA檢測結果陽性并且有肺結核可疑癥狀或胸部影像學檢查結果異常者進行痰涂片、痰培養(yǎng)和分子生物學檢查以排除結核病。

2. 知情同意：由結核病定點醫(yī)療機構的工作人員向確定為結核潛伏感染的肺結核密切接觸者說明參與本研究需要進行的問卷調查、預防性服藥方案及本研究的意義，并與同意參加問卷調者簽署知情同意書。其中，預防性服藥方案為療程12周，每周服藥2次的異煙肼和利福噴丁聯合用藥方案，異煙肼、利福噴丁最大服藥劑量為成人不超過600 mg/次，兒童不超過450 mg/次。

(二)問卷調查內容與指標

1.內容：通過咨詢專家并查閱相關文獻制定調查問卷，由接受過統一培訓的結核病定點醫(yī)療機構的工作人員對同意參加問卷調查的潛伏感染的肺結核密切接觸者進行面對面調查。調查內容包括：(1)密切接觸者社會人口學基本信息，即年齡、性別、職業(yè)、文化程度、家庭經濟狀況等。(2)結核病防治知識知曉情況，采用《全國第五次結核病流行病學抽樣調查知曉率調查問卷》開展調查，該問卷包括5條核心知識：肺結核主要是通過哪些途徑傳播；您認為出現哪些癥狀應該懷疑得了肺結核；如果懷疑自己得了肺結核應該到哪兒看病；國家對肺結核的檢查和治療有免費政策嗎；肺結核能治好嗎。(3)結核病接觸史，包括在指示病例診斷前3個月與指示病例接觸場所、接觸天數、平均每天接觸時長。(4)其指示病例的結核病癥狀。(5)是否愿意進行預防性服藥。18歲以下研究對象由其監(jiān)護人代回答。共發(fā)放調查問卷1033份，回收有效問卷1033份，有效率100%。

2.指標：(1)結核病防治知識共5題，答對3題以下定義為“知曉水平差”，答對3題及以上定義為“知曉水平好”[6]。(2)年齡分組參照世界衛(wèi)生組織2019年發(fā)布的《全球健康數據》[7]。(3)結核潛伏感染者在指示病例診斷前3個月與指示病例接觸總時長=平均每天接觸時長×在指示病例診斷前3個月與指示病例接觸天數。(4) 指示病例規(guī)劃癥狀是指咳嗽、咳痰超過2周或者有咯血及血痰；“無規(guī)劃癥狀”包括無任何癥狀和僅有其他癥狀兩種類型。(5)預防性服藥接受率=接受服藥者人數/結核潛伏感染者例數×100%。

四、數據錄入

所有研究資料均錄入“十三五”課題開發(fā)的數據錄入系統，錄入后由國家級課題組進行審核。

五、統計學處理

運用SAS 9.4軟件進行統計學分析。計數資料采用“頻數和構成比”進行描述。以“是否愿意進行預防性服藥”作為因變量，單因素分析采用χ2檢驗，多因素分析采用非條件二分類logistic回歸，以年齡和性別為混雜變量，來分析比較和預防性服藥接受意愿有關的影響因素。以P<0.05為差異有統計學意義。

結 果

1033例確定為結核潛伏感染的肺結核密切接觸者均參與了問卷調查，其中788例愿意接受預防性服藥，245例拒絕預防性服藥，接受率為76.28%。

一、確定為結核潛伏感染的密切接觸者基本情況

在1033例確定為結核潛伏感染的密切接觸者中，女性(613例，59.34%)多于男性(420例，40.66%)；中位年齡為43歲；文化程度偏低(76.09%受教育水平為初中及以下)；家庭人均年收入中位數為10 000元；結核病防治知識知曉水平好者占大多數(83.87%，759/905)；與指示病例共同居住者(69.91%，718/1027)多于不共同居住者(30.09%，309/1027)；與指示病例共同居住者中131例(18.25%，131/718)文化程度在高中及以上，不共同居住者114例(36.89%，114/309)文化程度在高中及以上；在指示病例診斷前3個月與指示病例接觸總時長中位數為360 h。本組結核潛伏感染者的詳細情況見表1。

二、確定為結核潛伏感染的肺結核密切接觸者對預防性服藥的接受意愿及其影響因素

在1033例確定為結核潛伏感染的肺結核密切接觸者中，788例(76.28%)愿意接受預防性服藥。其中男性接受率為75.24%(316/420)，女性接受率為77.70%(472/613)；5～歲年齡組的接受率為78.90%(172/218)，18～歲年齡組的接受率為76.15%(265/348)，45～65歲年齡組的接受率為75.16%(351/467)(表2)。

將單因素分析差異有統計學意義的家庭人均年收入和是否與指示病例共同居住納入多因素logistic 回歸模型，以年齡和性別為混雜變量，賦值見表3，結果顯示家庭人均年收入≥16 000元者比<5000元者更容易拒絕預防性服藥(OR=0.42；95%CI：0.27～0.67)，與指示病例不共同居住者比與指示病例共同居住者更容易接受預防性服藥(OR=1.89；95%CI：1.32～2.67)(表4)。

討 論

肺結核密切接觸者是肺結核發(fā)病的高危人群。這是因為結核分枝桿菌主要由呼吸道感染，在通風情況不佳和人口密集的地方容易傳播，患者的家屬、室友或者一起工作學習的同事同學和患者接觸時間較長，接觸頻次較多，吸入結核分枝桿菌的機會較多。一項Meta分析研究表明，我國肺結核患者家庭密切接觸者活動性肺結核檢出率為3.58%[8]，高于彭紅等[9]在江蘇省農村地區(qū)對一般人群的調查結果(0.14%)。而預防性治療能降低結核潛伏感染的肺結核密切接觸者發(fā)生活動性肺結核的概率，有研究表明，預防性治療能使?jié)摲腥镜姆谓Y核密切接觸者發(fā)病的絕對風險降低1.1%[10]，因此對潛伏感染的肺結核密切接觸者開展預防性治療是十分有必要的。

本研究中，結核潛伏感染的肺結核密切接觸者對12周預防性治療方案的接受率為76.28%，高于之前Stennis等[11]和Arguello等[12]在國外針對一般人群和醫(yī)務人員開展的12周聯合用藥方案接受度研究的結果(接受率分別為60%和15%)。出現差別的原因可能是這兩項研究中分析的是結核潛伏感染者的預防性服藥率，而本研究分析的是結核潛伏感染的肺結核密切接觸者預防性服藥接受意愿。并且這兩項研究采用的是世界衛(wèi)生組織推薦的每周服藥1次、療程3個月的異煙肼聯合利福噴丁方案，最大服藥劑量為900 mg/次；而本研究中兩種藥物的最大服藥劑量為600 mg/次，因此結核潛伏感染的密切接觸者更容易接受。還有可能是因為與非密切接觸者相比，密切接觸者更容易接受預防性服藥[13-14]。

表1 確定為結核潛伏感染的肺結核密切接觸者基本特征在接受與拒絕服藥者中的分布 [例數(構成比，%)]

注a：128例數據缺失；b： 6例數據缺失；c： 8例數據缺失；職業(yè)中“其他”包括教師、醫(yī)務人員、干部職員、離退人員、家務、待業(yè)及不詳

表2 結核潛伏感染的肺結核密切接觸者對12周預防性治療方案接受意愿的單因素分析

注a： 121例數據缺失；b：5例數據缺失；c：8例數據缺失

表3 logistic回歸分析的變量賦值表

表4 結核潛伏感染的肺結核密切接觸者對12周預防性治療方案接受意愿的多因素logistic回歸分析

注多因素logistic回歸模型分析中，樣本量為1027例

本研究顯示，家庭人均年收入≥16 000元的密切接觸者與家庭人均年收入<5000元者相比更容易拒絕預防性服藥，該研究結果與Colson等[15]在美國和加拿大針對一般人群開展的一項研究結果一致。這可能是因為在本次調查中，為了鼓勵密切接觸者服藥，會給予服藥者一定的交通補貼，對家庭經濟狀況較差的密切接觸者有一定的鼓勵作用，而對家庭經濟狀況較好的患者的鼓勵作用相對較小。并且一旦患上活動性肺結核，治療費用會對經濟狀況較差的家庭造成一定的負擔。有研究顯示，目前我國結核病定點醫(yī)院就診患者全程自付費用仍然較高，醫(yī)療保險(簡稱“醫(yī)?！?的實際報銷比例低于目前醫(yī)保規(guī)定的報銷比例[16-17]。因此家庭人均年收入低的結核潛伏感染的肺結核密切接觸者對預防性服藥的接受意愿更高。

在本研究中，與指示病例共同居住者對預防性服藥的接受意愿更低。這可能與多種因素有關：一是本研究中超過30%的與指示病例不共同居住者文化程度在高中及以上，而共同居住者只有約18%文化程度在高中及以上，文化程度越高，結核病相關知識知曉情況越好，越有可能接受預防性服藥[15]；二是在調查中發(fā)現，共同居住者家中已經有肺結核患者，他們認為如果他們自己再進行預防性服藥，會使周圍的人誤認為他們也患上了活動性肺結核，從而受到歧視。擔心家庭遭到歧視也是潛伏感染者拒絕預防性服藥的一個原因，而目前肺結核患者受歧視的社會現象仍然比較普遍[18-19]。

本研究仍存在一定的局限性。主要體現在以下兩個方面： 一是本研究是在“肺結核患者密切接觸者潛伏感染干預技術研究”的基礎上開展的，選取的研究對象年齡范圍在5～64周歲，因此研究結果和結論可能無法外推到所有人群。二是本研究納入的預防性服藥接受意愿的影響因素主要為密切接觸者的社會人口學信息、結核病接觸史等，而較少涉及未來工作中可干預的影響因素，如密切接觸者對結核潛伏感染的認知情況、對預防性服藥方案的看法、醫(yī)務人員在進行預防性服藥動員時的宣傳力度等；三是我們僅對治療意愿進行了調查，而沒有考慮到結核潛伏感染的肺結核密切接觸者是否符合服藥條件，這可能會高估實際的接受治療率。

因此，未來可進一步開展更深入的研究，納入更多涉及醫(yī)療服務可及性的因素，如醫(yī)務人員的態(tài)度、人口流動情況、擔心不良反應等影響較大的因素，為在我國潛伏感染的肺結核密切接觸者中逐步推廣預防性治療措施提供更多的依據。

志謝感謝內鄉(xiāng)縣、西峽縣、南陽市轄區(qū)、社旗縣、新野縣、淅川縣、衡南縣、零陵區(qū)、常寧市、耒陽市、祁陽縣、綦江區(qū)、萬州區(qū)、巴南區(qū)、開州區(qū)、奉節(jié)縣、合川區(qū)所有參與項目的工作人員給予本調查工作的大力支持和幫助。