趙本南 劉大鳳 劉亞玲 楊銘 蘭麗娟 杜清

世界衛(wèi)生組織[1]估算，2018年新增利福平耐藥結(jié)核病患者約50萬例，其中78%為耐多藥結(jié)核病(multidrug-resistant tuberculosis，MDR-TB)，我國是全球耐藥結(jié)核病負(fù)擔(dān)最重的3個(gè)國家之一。而2020年Gbadebo等[2]的研究指出，治療中和新發(fā)結(jié)核病患者中的MDR-TB患病率分別為7.0%和3.5%，MDR-TB仍然是全球嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題之一。在MDR-TB的治療過程中，甲狀腺功能減退癥(簡稱“甲減癥”)是一種較易被忽視的藥物不良反應(yīng)。既往研究認(rèn)為，甲減癥(包括亞臨床甲減癥)可加重患者精神負(fù)擔(dān)、影響抗結(jié)核藥物治療的依從性及療效，并與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病的發(fā)生密切相關(guān)，可明顯損害冠心病患者的心臟功能[3]，甚至可致大量心包積液的出現(xiàn)，對有基礎(chǔ)心臟疾病的MDR-TB者尤其是老年患者可加重病情甚至死亡[4]。國外已有較多文獻(xiàn)報(bào)道乙硫異煙胺(ethionamide，Eto)[我國主要使用的是丙硫異煙胺(protionamide，Pto)]及對氨基水楊酸(para-aminosalicylic acid，PAS)與藥物性甲減癥的發(fā)生密切相關(guān)[5-7]，但國內(nèi)對含Pto和PAS的抗結(jié)核方案所致的藥物性甲減癥報(bào)道及研究極少，使得臨床處理流程無從參考。2016年成都市公共衛(wèi)生臨床醫(yī)療中心發(fā)現(xiàn)2例使用Pto+PAS的MDR-TB患者，在抗結(jié)核藥物治療3個(gè)月左右因嚴(yán)重甲狀腺功能減退出現(xiàn)黏液性水腫、心包積液，引起臨床重視。經(jīng)我院內(nèi)科、結(jié)核科醫(yī)生共同討論，醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)后，決定對我院所有使用Pto和(或)PAS的患者在治療前需完善甲狀腺功能相關(guān)檢查，并在治療后進(jìn)行動(dòng)態(tài)復(fù)查，以便盡早進(jìn)行干預(yù)，避免患者因甲減癥而中斷抗結(jié)核藥物治療，或因嚴(yán)重甲減癥造成心衰、心包積液等危重癥。筆者通過對使用含Pto 和(或)PAS方案治療的336例MDR-TB患者所致的藥物性甲減癥進(jìn)行分析，為此類患者的抗結(jié)核藥物治療和管理提供理論依據(jù)和診治經(jīng)驗(yàn)。

對象和方法

一、 研究對象

1.一般情況：收集2017年10月1日至2019年6月30日我院結(jié)核科入院及門診就診的MDR-TB患者，符合納入排除標(biāo)準(zhǔn)且使用含Pto 和(或)PAS抗結(jié)核方案治療者336例。依據(jù)抗結(jié)核藥物治療方案分為兩組，其中僅含Pto治療方案的患者91例(簡稱“Pto組”)，男62例，女29例，年齡19～64歲，平均(38.3±12.8)歲；含Pto和PAS治療方案的患者245例(簡稱“Pto+PAS組”)，男154例，女91例，年齡18～65歲，平均(37.9±13.1)歲。兩組患者年齡、性別差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=0.250，P=0.803；χ2=-0.804，P=0.370)。本研究中，患者均知情同意對其采用的診療方案及所需要進(jìn)行的甲狀腺功能相關(guān)檢測。

2.納入及排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡18～65歲；②治療前行甲狀腺彩色超聲、抗甲狀腺微粒體抗體(TMAb)、甲狀腺功能檢查均正常；③抗結(jié)核藥物治療方案中含有Pto和(或)PAS，且整個(gè)抗結(jié)核藥物治療周期內(nèi)Pto及PAS劑量沒有改變，除非因無法控制的嚴(yán)重甲減癥而停止使用上述兩種藥物。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①年齡<18歲或>65歲；②有甲狀腺基礎(chǔ)疾病(甲狀腺功能亢進(jìn)、甲狀腺功能低下、惡性腫瘤)；③有垂體或下丘腦性甲狀腺功能減退；④有甲狀腺激素抵抗；⑤治療前行甲狀腺彩色超聲、TMAb、甲狀腺功能檢查有其中之一異常者；⑥妊娠女性；⑦因疾病需要長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、胺碘酮、碳酸鋰、干擾素、保泰松等對甲狀腺功能有影響的藥物者；⑧乙型肝炎、丙型肝炎、HIV感染或AIDS患者；⑨依從性不好，未規(guī)律在我院隨訪者；⑩抗結(jié)核藥物治療方案中無Pto和(或)PAS，或治療過程中Pto、PAS劑量發(fā)生改變者。

二、 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.藥物性甲減癥診斷標(biāo)準(zhǔn)：治療前甲狀腺功能正常[包括血清促甲狀腺激素(TSH)≤5.5 mU/L，游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)3.0～6.8 pmol/L和游離甲狀腺素(FT4)12～22 pmol/L]；治療后血清TSH>5.5 mU/L，F(xiàn)T3和FT4測定正?；蚪档?。分為：(1)亞臨床甲減癥：TSH增高、FT4正常；(2)臨床表現(xiàn)符合甲減癥[8]。

2.MDR-TB診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照2018年WHO推薦的針對耐多藥/耐利福平結(jié)核病的治療指南[9]。

三、甲狀腺功能檢查

1.抗結(jié)核藥物治療前：2016年起我院結(jié)核科住院部包括結(jié)核門診對擬使用Pto和(或)PAS治療的結(jié)核病患者均在用藥前采用羅氏化學(xué)發(fā)光儀及配套試劑常規(guī)檢查甲狀腺功能[包括TSH、FT4和FT3)、甲狀腺彩超及甲狀腺相關(guān)抗體(抗甲狀腺微粒體抗體及抗甲狀腺球蛋白抗體)，對甲狀腺功能明顯異常和橋本甲狀腺炎者均避免在抗結(jié)核方案中加入上述兩種藥物。同時(shí)對使用了Pto和(或)PAS治療的患者均囑其定期在結(jié)核門診或內(nèi)科門診復(fù)診。

2.抗結(jié)核藥物治療后：所有入選患者均在我院醫(yī)生建議下規(guī)律完成復(fù)診，復(fù)診時(shí)間點(diǎn)為治療后1、3、6、9、12、18、24個(gè)月。復(fù)診甲狀腺功能原則如下：(1)抗結(jié)核藥物治療1個(gè)月后復(fù)查甲狀腺功能，若沒有異常，每3個(gè)月復(fù)查1次甲功，1年內(nèi)均正常者，在第二年每6個(gè)月復(fù)查1次甲功。(2)對于甲狀腺功能異常且達(dá)到藥物性甲減癥診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者，無論是否需要治療，均每月復(fù)查1次甲狀腺功能。(3)需要使用左甲狀腺素(levothyroxine，L-T4，我院選擇“優(yōu)甲樂”)治療的患者，治療后每月復(fù)查1次甲狀腺功能，同時(shí)根據(jù)甲狀腺功能調(diào)整優(yōu)甲樂劑量，如果甲狀腺功能連續(xù)在我院制定的治療有效范圍內(nèi)則2個(gè)月后改為每3個(gè)月復(fù)查1次甲狀腺功能；對于甲狀腺功能再次超過穩(wěn)定范圍者，改為每月查1次甲狀腺功能。(4)抗結(jié)核藥物治療過程中一旦出現(xiàn)甲減癥的臨床表現(xiàn)(怕冷、嗜睡、腹脹、便秘、脫發(fā)、顏面浮腫、心動(dòng)過緩、黏液性水腫等)，應(yīng)立即復(fù)查甲狀腺功能。

四、治療方法

1.抗結(jié)核藥物治療方法：所有納入患者Pto使用劑量均為0.3 g/次，2次/d；PAS使用劑量為：8 g/d(體質(zhì)量<50 kg)，10 g/d(體質(zhì)量≥50 kg)，分3～4次/d服用；治療過程中Pto、PAS劑量固定。方案中其他抗結(jié)核藥物的劑量根據(jù)體質(zhì)量、年齡、腎功能等制定，同時(shí)可根據(jù)藥物不良反應(yīng)的發(fā)生情況予以減少劑量或更換藥物種類，詳見文獻(xiàn)[10-11]。所有患者的抗結(jié)核藥物治療的療程為20～24個(gè)月。每種抗結(jié)核藥物的常規(guī)劑量見表1。

2.藥物性甲減癥的治療方法：目前國內(nèi)對藥物性甲減癥的治療時(shí)機(jī)無統(tǒng)一共識(shí)。我院標(biāo)準(zhǔn)認(rèn)為，下列3種情況之一者需優(yōu)甲樂治療：(1)TSH>5.5 mU/L，伴有甲減癥臨床癥狀；(2)TSH≥8 mU/L，且FT4低于正常下限(12 pmol/L)；(3)TSH≥10 mU/L。下列2種情況無需優(yōu)甲樂治療：(1)5.5 mU/L

優(yōu)甲樂的初始劑量、增加幅度應(yīng)根據(jù)年齡、病情、體質(zhì)量、心臟功能狀態(tài)不同而進(jìn)行調(diào)整，加量宜緩、宜慢[12]。臨床經(jīng)驗(yàn)認(rèn)為，年輕、無心臟基礎(chǔ)疾病、甲減癥狀嚴(yán)重者，優(yōu)甲樂開始劑量可為25 μg/d，根據(jù)每月復(fù)查甲狀腺功能的情況以12.5～25 μg/d幅度增加，再根據(jù)下次甲狀腺功能復(fù)查情況調(diào)整劑量；對于年齡>50歲或有心臟病者則從小劑量(12.5 μg/d)開始，若能耐受則在用藥2周后增加12.5 μg/d，直至甲狀腺功能達(dá)到治療范圍。

治療有效標(biāo)準(zhǔn)：消除藥物性甲減癥患者的癥狀及體征[8]，同時(shí)甲狀腺功能穩(wěn)定在我院制定的治療效果范圍[FT3、FT4正常，TSH<8 mU/L(正常值≤5.5 mU/L)]。

五、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

結(jié) 果

一、甲減癥的臨床癥狀

兩組患者共計(jì)97例患者發(fā)生藥物性甲減癥，發(fā)生率為28.87%(97/336)，男性明顯低于女性，Pto+PAS組明顯高于Pto組，不同年齡段發(fā)病率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表2。97例患者中，6例因出現(xiàn)相應(yīng)臨床癥狀并到醫(yī)院檢查甲狀腺功能后明確，其中出現(xiàn)黏液性水腫者4例，乏力伴脫發(fā)者2例。其余91例患者均無明顯自覺癥狀，均在后期復(fù)診時(shí)檢測甲狀腺功能時(shí)發(fā)現(xiàn)。

二、甲減癥發(fā)生的時(shí)間

97例藥物性甲減癥發(fā)生的中位時(shí)間為3個(gè)月，具體發(fā)生時(shí)間分布見表3。其中1例患者在用藥17 d 后出現(xiàn)乏力、脫發(fā)，甲狀腺功能檢查提示甲減癥。兩組間甲減癥發(fā)生時(shí)間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Fisher確切概率法，P=0.018)。

表2 不同特征研究對象藥物性甲減癥的發(fā)生情況

注Pto：丙硫異煙胺；PAS：對氨基水楊酸

表3 兩組患者藥物性甲減癥發(fā)生時(shí)機(jī)的分布情況

注Pto：丙硫異煙胺；PAS：對氨基水楊酸。括號(hào)外數(shù)值為“患者例數(shù)”，括號(hào)內(nèi)數(shù)值為“構(gòu)成比(%)”

表4 兩組患者藥物性甲減癥治療時(shí)機(jī)的分布

注Pto：丙硫異煙胺；PAS：對氨基水楊酸。括號(hào)外數(shù)值為“患者例數(shù)”，括號(hào)內(nèi)數(shù)值為“構(gòu)成比(%)”

三、甲減癥治療

97例甲減癥患者中有19例(19.59%)為亞臨床甲減癥患者，無需優(yōu)甲樂治療。78例需要優(yōu)甲樂治療的藥物性甲減癥患者中，Pto+PAS組的治療率[84.81%(67/79)]明顯高于Pto組[61.11%(11/18)]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.227，P=0.022)；Pto組中，治療時(shí)機(jī)在抗結(jié)核藥物治療后9～12個(gè)月的患者數(shù)最多，其次為3個(gè)月內(nèi)，兩者相差1例。Pto+PAS組患者治療時(shí)間發(fā)生在抗結(jié)核藥物治療后3個(gè)月內(nèi)占比最高(62.69%)，遠(yuǎn)高于其他時(shí)間段(表4)。

四、藥物性甲減癥左甲狀腺素鈉替代治療情況

78例達(dá)到治療標(biāo)準(zhǔn)的患者中有4例Pto+PAS組患者在優(yōu)甲樂替代劑量超過125 μg/d后甲狀腺功能仍控制不佳，最終停用Pto及PAS。其余74例患者，根據(jù)甲狀腺功能調(diào)整優(yōu)甲樂治療劑量后，均可達(dá)到治療效果，即患者甲減癥相應(yīng)癥狀消失，F(xiàn)T3、FT4正常，TSH<8 mU/L。優(yōu)甲樂使用劑量見表5。

表5 78例藥物性甲減癥患者優(yōu)甲樂的使用劑量

討 論

《中國耐多藥和利福平耐藥結(jié)核病治療專家共識(shí) (2019年版)》[10]建議，Pto和PAS可引起甲狀腺功能減退，在使用過程中應(yīng)注意監(jiān)測促甲狀腺激素水平，但何時(shí)監(jiān)測、監(jiān)測頻率未提及，國內(nèi)也無相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道。2017年《成人甲狀腺功能減退癥診治指南》[8]中指出：血清 TSH 水平高于檢測上限即為甲減，甲減癥治療目標(biāo)為血清TSH 及FT4 水平均維持在正常范圍。但甲狀腺功能的測定需考慮以下問題：第一，不同實(shí)驗(yàn)室及試劑盒，TSH的上限值略有差異。第二，TSH會(huì)受年齡、種族、性別、碘營養(yǎng)狀態(tài)的影響[13-14]。第三，TSH每天都會(huì)在均值的50%左右波動(dòng)，一天中同一時(shí)間段連續(xù)采集血樣，TSH的變異率達(dá)40%[15]。第四，部分MDR-TB患者病程長，營養(yǎng)狀態(tài)差，TSH的輕度升高可能為正常甲狀腺病態(tài)綜合征所致。在車選強(qiáng)等[16]的研究中，取TSH上限值為5.6 mU/L；本研究根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)采用TSH>5.5 mU/L，而非參考值上限4.2 mU/L。長期甲減癥可致血脂異常、發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化性疾病[17]，但目前缺乏短期內(nèi)TSH的輕度升高對心血管疾病影響的報(bào)道，故藥物性甲減癥患者是否有必要使TSH完全降至正常范圍還需要做進(jìn)一步探討。

一、MDR-TB患者藥物性甲減癥的發(fā)生率及影響因素

1．藥物本身的影響：Pto或Eto、PAS作為MDR-TB治療藥物，與MDR-TB患者抗結(jié)核藥物治療后發(fā)生甲減癥密切相關(guān)[5]。Pto及Eto的分子結(jié)構(gòu)與丙硫氧嘧啶相似，使甲狀腺過氧化物酶(thyroid peroxidase)活性受抑制，碘的活化受影響，導(dǎo)致合成T3、T4出現(xiàn)障礙、分泌減少，對下丘腦—垂體—甲狀腺軸的反饋抑制作用減弱，垂體TSH分泌增多。PAS也通過同樣的機(jī)制影響甲狀腺功能。故而藥物性甲減癥的發(fā)生主要與Pto或Eto/PAS有關(guān)[6-7,18-19]，本研究抗結(jié)核治療方案中含有PAS者藥物性甲減癥的發(fā)生率高于不含PAS者，其中 Pto組為19.78%，Pto+PAS組為32.24%，與文獻(xiàn)[20]報(bào)道相似。印度卡納塔卡地區(qū)[19]的研究表明，PAS組藥物性甲減癥的發(fā)生率為35%(6/17)，Eto組為32%(42/133)，而印度孟買地區(qū)的研究中Eto+PAS組的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加1倍[21]。

2.地域、人種和民族的影響：文獻(xiàn)報(bào)道，MDR-TB患者藥物性甲減癥的總發(fā)生率因地域、人種和民族不同而有所不同。針對6241例患者的30個(gè)研究的系統(tǒng)評價(jià)顯示，全球MDR-TB患者藥物性甲減癥的發(fā)生率為17.0% (95%CI: 13.0%～20.0%)[18]，其中非洲肯尼亞為31.6%(53/169)[20]，尼日利亞為7.83% (9/115)[22]，南非夸祖魯-納塔爾省為36%(33/91)[23]，萊索托為69%[24]，德國為82%(41/50)[25]，卡納塔卡為23%(43/188)[26]，中國浙江省為22.7%[27]，武漢市為30.2%[28]；本研究的發(fā)生率為28.87%(97/336)，不同于國外其他國家和地區(qū)，但與國內(nèi)接近?？赡芘c不同種族、不同試劑盒(TSH、FT4參考值不同)、不同碘營養(yǎng)狀態(tài)有關(guān)[13-14]；也可能與國外多使用Eto，而我國使用Pto有關(guān)[5]。

3.性別及年齡的影響：我國女性甲減癥的患病率高于男性，隨年齡增長患病率升高[29]。但關(guān)于性別及年齡對MDR-TB患者藥物性甲減癥發(fā)生率影響的文獻(xiàn)較少。本組患者中，男性藥物性甲減癥的發(fā)生率明顯低于女性，但不同年齡組間的發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與盛云峰等[27]的研究結(jié)果一致。

4.HIV感染的影響：印度孟買MDR-TB/HIV雙重感染者藥物性甲減癥的發(fā)生率為32%～54%[21,30]，高于非洲尼日利亞[22]和肯尼亞地區(qū)[20]MDR-TB/HIV雙重感染者的7.83%(9/115)～31.6%(53/169)，但MDR-TB/HIV組的TSH中位水平不高于MDR-TB組，T3和T4中位水平不低于MDR-TB組[22]。本研究患者未包括MDR-TB/HIV雙重感染者，國內(nèi)亦缺乏MDR-TB/HIV雙重感染者藥物性甲減癥發(fā)生情況的報(bào)道。

二、MDR-TB患者抗結(jié)核藥物治療后發(fā)生藥物性甲減癥的時(shí)間

MDR-TB患者發(fā)生藥物性甲減癥的時(shí)間長短不一。Satti等[24]報(bào)道，MDR-TB治療后93 d，約50%的患者出現(xiàn)甲減癥；印度卡納塔卡地區(qū)報(bào)道，有74%的MDR-TB患者在抗結(jié)核藥物治療3個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)甲減癥[18]。這兩個(gè)研究均納入了含Eto以及Eto+PAS的方案，甲減癥的診斷切點(diǎn)為TSH≥10 mU/L，提示如果以TSH>5.5 mU/L為切點(diǎn)，甲減癥的發(fā)生時(shí)間可能會(huì)進(jìn)一步提前。盛云峰等[27]的研究與本研究的方法基本相同，報(bào)道了藥物性甲減癥的發(fā)生時(shí)間為抗結(jié)核藥物治療后的第3個(gè)月(66 例，55.9%)；而本研究也發(fā)現(xiàn)，藥物性甲減癥多發(fā)生在用藥后的3個(gè)月內(nèi)，1.5個(gè)月內(nèi)發(fā)生甲減癥的比例最高，其中1例發(fā)生在用藥后的第17天，與盛云峰等[27]的報(bào)道相似。因此，早期篩查有利于藥物性甲減癥的發(fā)現(xiàn)，便于盡早干預(yù)。

三、藥物性甲減癥患者使用左甲狀腺素鈉的治療率及治療劑量

目前，我國對抗結(jié)核藥物所致的藥物性甲減癥的治療流程尚無統(tǒng)一共識(shí)。本組藥物性甲減癥患者使用左甲狀腺素鈉的治療率為80.41%(78/97)，明顯高于盛云峰等[27]報(bào)道的33.05%(39/118)和周美蘭等[28]報(bào)道的59.4%(19/32)。分析原因可能與不同研究間確定的藥物性甲減癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)、開始治療時(shí)機(jī)、優(yōu)甲樂替代治療目標(biāo)不同有關(guān)。本研究發(fā)生藥物性甲減癥的患者，優(yōu)甲樂的替代劑量普遍低于75 μg/d(88.46%，69/78)，但有4例患者的劑量超過125 μg/d，其甲狀腺功能仍控制不佳，治療中停止使用Pto及PAS，并更換了抗結(jié)核藥物治療方案。

藥物性甲減癥與一般的原發(fā)性甲減癥不同，患者在抗結(jié)核藥物治療療程結(jié)束、停用L-T4后，甲狀腺功能可恢復(fù)正常，無需終身使用優(yōu)甲樂進(jìn)行替代治療[28]。故在規(guī)范抗結(jié)核藥物治療結(jié)束后，應(yīng)囑患者將優(yōu)甲樂每2周按原劑量的1/4逐漸減量直至停藥，并在完全停藥及1個(gè)月后分別復(fù)查甲狀腺功能。由于本研究大部分患者剛停止抗結(jié)核藥物治療，優(yōu)甲樂正在減量或剛停藥不久，停藥后甲狀腺功能恢復(fù)情況尚不能獲得數(shù)據(jù)，需加強(qiáng)后期隨訪。

四、研究的局限性

首先，本研究為單中心隊(duì)列研究，未進(jìn)行多中心病例對照或隨機(jī)對照研究，對甲減癥的發(fā)生率未能提供不同患者間的對比分析。其次，抗結(jié)核藥物治療方案中除Pto、PAS需全程、劑量固定外，方案中無法做到其他藥物種類、劑量完全相同，無法排除其他抗結(jié)核藥物對甲狀腺功能的潛在影響。再次，本研究未能進(jìn)行長期隨訪，不能明確藥物性甲減癥患者的預(yù)后。希望今后進(jìn)一步增大樣本量，進(jìn)行前瞻性高水平的多中心病例對照研究。

綜上所述，治療MDR-TB的方案中若同時(shí)含有Pto和PAS，應(yīng)注意甲減癥的發(fā)生及早期檢查甲狀腺功能；對于高危人群可通過避免Pto和PAS聯(lián)用以減少藥物性甲減癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。使用L-T4能控制甲減癥，不影響抗結(jié)核藥物治療的順利完成，但少數(shù)嚴(yán)重藥物性甲減癥患者需變更MDR-TB治療方案。另外，我國對藥物性甲減癥患者的診療無統(tǒng)一共識(shí)，希望通過本研究的相關(guān)經(jīng)驗(yàn)為臨床診治提供參考。