楊國寧，畢天琛，蔡 偉，曹魯娜

(菏澤市食品藥品檢驗檢測研究院，山東 菏澤 274000)

復(fù)方氨酚烷胺膠囊是一種常見的感冒用藥，由對乙酰氨基酚、咖啡因、馬來酸氯苯那敏、人工牛黃、鹽酸金剛烷胺和部分輔料組成。目前國家藥品標(biāo)準(zhǔn)——《衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)》二部第五冊 復(fù)方氨酚烷胺膠囊中只對其中對乙酰氨基酚和鹽酸金剛烷胺的含量進(jìn)行了控制，標(biāo)準(zhǔn)相對簡單。

復(fù)方氨酚烷胺膠囊是本院承擔(dān)的2019山東省藥品評價抽樣品種，本文通過對復(fù)方氨酚烷胺膠囊的法定標(biāo)準(zhǔn)檢驗和探索性研究，從安全性、有效性等方面進(jìn)行全面質(zhì)量分析。

1 儀器與試藥

1.1 儀器

Agilent1260高效液相色譜儀(安捷倫)；XS-105電子天平(梅特勒)；pH-3S酸度計(上海雷磁儀器廠)；ZB-3A自動崩解儀(天津天大天發(fā))。

1.2 試藥

對乙酰氨基酚、咖啡因、馬來酸氯苯那敏和對氨基酚均來源于中國食品藥品檢定研究院，批號分別為100018-201610、171215- 201512、100047-201507和100802-201604；磷酸二氫銨(國藥集團)；乙腈(德國默克)。

2 方法與結(jié)果

2.1 樣品收集

本次抽樣共22批次，涉及全省10個地市，12個生產(chǎn)廠家，13個生產(chǎn)批號。本次抽樣涉及生產(chǎn)、經(jīng)營和醫(yī)療機構(gòu)各個環(huán)節(jié)，具有評價意義。

2.2 現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)檢驗

按《衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)》二部第五冊進(jìn)行檢驗，結(jié)果全部符合規(guī)定。

(1)性狀 17批內(nèi)容物為淡黃色的小丸，顏色略有差異； 5批(同一個廠家)通過藥品補充申請批件將性狀改為內(nèi)容物為淡黃色的顆粒；均符合規(guī)定。

(2) 鑒別 ①薄層色譜：與對照品色譜相應(yīng)位置上顯相同顏色的斑點。②化學(xué)反應(yīng)：均呈現(xiàn)膽酸的顏色反應(yīng)。

(3) 檢查 ①裝量差異：20粒內(nèi)容物裝量均在裝量差異限度范圍(±7.5%)之內(nèi)。②崩解時限：標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定6粒在30min內(nèi)全部崩解。22批均符合規(guī)定。

(4) 含量測定 標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定按標(biāo)示量計算應(yīng)在90.0%～110.0%。 ①對乙酰氨基酚：22批樣品含量分布于93.2%～103.2%之間，均值97.9%。②鹽酸金剛烷胺：22批樣品含量分布于95.0%～105.8%之間，均值100.8%。

3 探索性研究

現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)質(zhì)量較低，不能準(zhǔn)確反應(yīng)出該品種的真實質(zhì)量水平，因此，設(shè)置以下探索性研究項目，旨在反映該品種現(xiàn)階段質(zhì)量狀況，并期為質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提高提供參考。

3.1 人工牛黃中膽紅素含量測定

3.1.1 實驗方法

采用高效液相色譜法，Agilent C18(4.6mm×250mm，5μm)；流動相：甲醇-三氯甲烷-1%磷酸溶液(81∶13∶6)；檢測波長為 449nm；柱溫30℃。對照品溶液的制備：取膽紅素對照品適量，加三氯甲烷制成每lmL含8μg 的溶液。供試品溶液的制備：精密稱取內(nèi)容物適量(約相當(dāng)于人工牛黃30mg)，置25mL量瓶中，加三氯甲烷-甲醇-水-鹽酸(900∶100∶ 3∶0.3)適量，振搖，并超聲15min溶解，迅速冷卻至室溫，加上述溶液稀釋至刻度，搖勻，過濾，取續(xù)濾液，即得。

3.1.2 結(jié)果與分析

對22批樣品中膽紅素含量進(jìn)行測定，結(jié)果見圖1。

圖1 膽紅素含量箱線圖

22批次樣品中膽紅素含量分布于0.49%～0.60%，平均含量為0.57%。《中國藥典》2015年版一部[1]規(guī)定，人工牛黃藥材中，含膽紅素不得少于0.63%，如以此為限度，全部不符合規(guī)定?？紤]制劑過程中投藥轉(zhuǎn)移率，參照人工牛黃甲硝唑膠囊相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)[2]，含膽紅素不得少于0.54%，企業(yè)2中5批樣品均低于此限度，可能存在低限投料問題。

3.2 對乙酰氨基酚、咖啡因、馬來酸氯苯那敏含量測定

3.2.1 實驗方法

采用高效液相色譜法[3-4]，Agilent C18(4.6mm×150mm，5μm)；流動相：乙腈-磷酸鹽緩沖液(稱取磷酸二氫銨10g，加水溶解并稀釋至1000mL，加磷酸調(diào)節(jié)pH至3.0)(15∶85)；檢測波長為214nm，柱溫30℃。對照品溶液制備：取三種對照品，加流動相制成每1mL含對乙酰氨基酚250.5μg、咖啡因15.34μg和馬來酸氯苯那敏2.004μg的混合對照品溶液。供試品溶液的制備：稱取內(nèi)容物適量(約相當(dāng)于對乙酰氨基酚25mg)，置100mL量瓶中，加流動相溶解并定量稀釋至刻度，取續(xù)濾液，即得。

3.2.2 結(jié)果與分析

22批樣品三種成分含量數(shù)據(jù)見圖2～4。對乙酰氨基酚含量分布于91.1%～105.6%，與現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)滴定法測定數(shù)據(jù)無顯著性差異?？Х纫蚝糠植加?5.1%～97.6%，其中12批低于90%，占總批數(shù)的54.5%。馬來酸氯苯那敏含量分布于86.2%～98.5%，其中3批低于90%，占總批數(shù)的13.6%。說明咖啡因和馬來酸氯苯那敏均存在低限投料問題，咖啡因投料問題更為嚴(yán)重。

圖2 對乙酰氨基酚含量測定箱線圖

圖3 咖啡因含量測定箱線圖

圖4 馬來酸氯苯那敏含量測定箱線圖

4 討論

本次抽取22批次樣品，按照標(biāo)準(zhǔn)檢驗，合格率為100%。但通過探索性研究發(fā)現(xiàn)本品總體質(zhì)量一般，現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)不完善，無法全面控制藥品質(zhì)量。

建議提高復(fù)方氨酚烷胺膠囊的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，增加馬來酸氯苯那敏、咖啡因、膽紅素含量測定，多指標(biāo)、全方位控制產(chǎn)品的質(zhì)量，以保證藥品的有效性；建議對生產(chǎn)復(fù)方氨酚烷胺膠囊的企業(yè)進(jìn)行風(fēng)險提示，企業(yè)及時進(jìn)行自檢。