黎霧峰 趙方方 黃 芳 楊雪軍

（1.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬第七人民醫(yī)院，上海200137；2.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院，上海201203）

高尿酸血癥（HUA）是一種由于嘌呤代謝異常而引起的代謝性疾病。越來越多的研究表明，HUA與代謝綜合征、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、腦血管意外、慢性腎功能衰竭密切相關(guān)[1-3]。目前西醫(yī)治療本病多使用促尿酸排泄或抑制尿酸生成藥物，主要為非布司他、別嘌醇、苯溴馬隆等3種，雖然服用簡便，療效明確，但存在副作用多、中重度腎功能不全禁用、尿酸迅速下降過程中易誘發(fā)痛風(fēng)等問題。薏苡附子敗醬散方出自《金匱要略》，原為腸癰專方，后用于皮膚、消化、呼吸、婦科等多科病癥，對于陽虛而夾濕寒瘀熱諸邪，異病而同治[4-5]。本研究我們觀察了加味薏苡附子敗醬散聯(lián)合小劑量非布司他對脾陽不足、濕熱痹阻型高尿酸血癥患者血尿酸、中醫(yī)證候的影響，并與足量非布司他組進(jìn)行比較，同時觀察停用西藥4周后，血尿酸的維持情況，現(xiàn)報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2017年8月至2018年4月上海市第七人民醫(yī)院確診為HUA且符合“脾陽不足、濕熱痹阻”證候的患者68例，按就診順序編號用隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組與對照組，研究期間因轉(zhuǎn)院和死亡脫落2例，最終每組33例。治療組男31例，女2例；平均年齡（51.21±12.13）歲；基礎(chǔ)血尿酸（567.42±54.65）μmol/L。對照組男32例，女1例；平均年齡（50.48±12.29）歲；基礎(chǔ)血尿酸（558.30±56.35）μmol/L。2組患者性別、年齡、病程等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)倫理委員會批準(zhǔn)同意，批件號：2018-608-37-01。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) HUA診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《高尿酸血癥的發(fā)病機(jī)制與分型診斷》[6]擬定。在正常嘌呤飲食下，非同日的2次隨機(jī)空腹血尿酸水平，男子＞416.5 μmol/L（即7.0 mg/dL），女子＞357.0 μmol/L（即6.0 mg/dL）。

1.2.2 中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn) 參考《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[7]及《中醫(yī)辨證學(xué)》[8]中“脾陽不足、濕熱痹阻”證診斷標(biāo)準(zhǔn)。主癥：關(guān)節(jié)紅腫熱痛，頭重身困。次癥：倦怠乏力，口干多汗，便艱或溏薄。舌脈：舌質(zhì)胖嫩或有齒痕，苔膩或白或黃，脈濡滑或數(shù)。具備主癥1項，次癥2項，參考舌脈，即可診斷。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合高尿酸血癥診斷標(biāo)準(zhǔn)和脾陽不足、濕熱痹阻證辨證標(biāo)準(zhǔn)；年齡在18～75歲；近3個月內(nèi)未參與其他臨床藥物研究或已經(jīng)過有效的藥物洗脫期；簽署知情同意書，自愿參加本研究。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 備孕、妊娠及哺乳期的婦女；嚴(yán)重腎功能不全及透析患者；合并嚴(yán)重原發(fā)性疾病、惡性腫瘤、傳染病及導(dǎo)致消耗增加的疾病者；藥物引起的繼發(fā)性高尿酸血癥患者；未按規(guī)定用藥或未完成研究計劃致資料不全者。

2 治療方法

2.1 治療組 予加味薏苡附子敗醬散中藥湯劑口服。藥物組成：薏苡仁30 g，敗醬草30 g，熟附片3 g，白術(shù)15 g，茯苓30 g，萆薢12 g，威靈仙12 g，虎杖30 g。水煎服，每日1劑，早晚各服200 mL。非布司他（江蘇萬邦生化醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20130058，40 mg/片）20 mg/d，1次/d。前4周中藥湯劑聯(lián)合西藥口服，后4周停用西藥，僅服用中藥湯劑。

2.2 對照組 予非布司他，40 mg/d，1次/d。連續(xù)服用4周后停藥觀察4周。

2組患者治療期間如痛風(fēng)急性發(fā)作，根據(jù)其耐受情況，選用秋水仙堿或非甾體消炎藥對癥處理，如發(fā)作劇烈且口服藥物療效欠佳，在排除反指征的情況下，可使用糖皮質(zhì)激素。

3 療效觀察

3.1 觀察指標(biāo)

3.1.1 血尿酸 分別于治療前和治療4周、8周后使用尿酸酶過氧化物偶聯(lián)法檢測2組患者血尿酸。

3.1.2 中醫(yī)證候積分 分別于治療前和治療4周、8周后統(tǒng)計2組患者中醫(yī)證候積分。主癥關(guān)節(jié)紅腫熱痛、頭重身困，按無、輕、中、重度，分別記為0、3、6、9分；次癥倦怠乏力、口干多汗、便艱或溏薄，按無、有，分別記為0、2分；舌脈按舌質(zhì)胖嫩或有齒痕、苔膩或白或黃、脈濡滑或數(shù)的有、無，分別記為0、2分。

3.1.3 甘油三酯 分別于治療前和治療4周后使用游離甘油法檢測2組患者甘油三酯水平。

3.1.4 不良反應(yīng) 統(tǒng)計2組患者治療期間痛風(fēng)發(fā)作次數(shù)，以至少1個關(guān)節(jié)出現(xiàn)紅腫熱痛表現(xiàn)，并除外感染、外傷等其他因素為標(biāo)準(zhǔn)。治療前后檢測2組患者谷丙轉(zhuǎn)氨酶、血肌酐、血常規(guī)，并記錄各項不良反應(yīng)。

3.2 中醫(yī)證候療效判定標(biāo)準(zhǔn) 臨床痊愈：臨床癥狀、體征消失或基本消失，證候積分減少≥90%；顯效：臨床癥狀、體征明顯改善，證候積分減少≥70%；有效：臨床癥狀、體征均有好轉(zhuǎn)，證候積分減少≥30%；無效：臨床癥狀、體征均無明顯改善，甚至加重，證候積分減少不足30%。

3.3 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 19.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。計量資料采用（x-±s）進(jìn)行描述。正態(tài)分布者采用 t 檢驗，組內(nèi)比較采用配對樣本 t 檢驗，組間比較采用兩樣本 t 檢驗；非正態(tài)分布者采用Wilcoxon秩和檢驗。計數(shù)資料采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

3.4 治療結(jié)果

3.4.1 2組患者治療前后血尿酸水平比較 治療前2組患者血尿酸水平比較無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）。治療4周后，2組患者血尿酸水平明顯低于治療前（P＜0.01），組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。對照組停藥4周后血尿酸水平較治療4周時明顯反彈（P＜0.05），但仍顯著低于治療前（P＜0.01）；治療組治療8周后血尿酸水平稍有反彈，但與治療4周時比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，且明顯低于對照組（P＜0.05）。

表1 治療組與對照組治療前后血尿酸水平比較 單位：μmol/L

3.4.2 2組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較 2組患者治療前中醫(yī)證候積分比較無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）。治療4周后2組患者中醫(yī)證候積分均明顯低于治療前（P＜0.05，P＜0.01），治療組評分明顯低于對照組（P＜0.01）。對照組停藥4周后中醫(yī)證候積分較治療4周時明顯反彈（P＜0.05），但仍明顯低于治療前（P＜0.05）；治療組治療8周后中醫(yī)證候評分與治療4周時比較無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05），且明顯低于對照組（P＜0.01）。

表2 治療組與對照組治療前后中醫(yī)證候積分比較 單位：分

3.4.3 2組患者治療4周后甘油三酯比較 治療組治療前甘油三酯水平為（21.09±3.08）mmol/L，治療后為（8.48±4.15）mmol/L，明顯低于治療前（P＜0.01）。對照組治療前甘油三酯水平為（20.91±3.43）mmol/L，治療后為（16.78±3.56）mmol/L，與治療前比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療組治療后甘油三酯水平明顯低于對照組（P＜0.01）。

3.4.4 2組患者治療4周后中醫(yī)證候療效比較 見表3。

表3 治療組與對照組治療4周后中醫(yī)證候療效比較 單位：例

3.5 不良反應(yīng) 治療組治療4周內(nèi)痛風(fēng)發(fā)作3人次，停用西藥后的4周無痛風(fēng)急性發(fā)作記錄；對照組治療4周內(nèi)痛風(fēng)發(fā)作12人次，停用西藥觀察的4周內(nèi)痛風(fēng)發(fā)作2人次。治療組痛風(fēng)期間患病率9.09%，明顯低于對照組的42.42%（P＜0.01）。所有痛風(fēng)急性發(fā)作患者均由對癥治療后緩解。對照組有1例既往有陣發(fā)性室上速病史患者，在8周內(nèi)快房顫發(fā)作2次。2組患者谷丙轉(zhuǎn)氨酶、血肌酐、血常規(guī)指標(biāo)均未見異常。

4 討論

尿酸由次黃嘌呤、黃嘌呤在黃嘌呤氧化酶的作用下生成，是人體代謝的終末產(chǎn)物之一，無論尿酸生成過多還是排泄減少，抑或兩者兼有，均可致高尿酸血癥。目前西醫(yī)對于本病首先是飲食控制，避免影響尿酸代謝的生活習(xí)慣，改善酸堿平衡，在藥物治療上多采用促尿酸排泄或抑制尿酸生成的藥物[9]。其中非布司他作為新一代抑制尿酸生成藥物，療效顯著，但仍不能避免易反跳、易誘發(fā)痛風(fēng)及諸多副作用。

本病機(jī)理及治則，各地醫(yī)家認(rèn)識迥異，應(yīng)與我國地域廣大，氣候地理、生活風(fēng)俗及經(jīng)濟(jì)水平差異大有關(guān)，這一點《異法方宜論》中即有詳解，篇幅所限不予贅述[10-12]。結(jié)合本病與本地區(qū)，江南地區(qū)地勢低下，濱海傍河，水濕本重，加之財?shù)摼奂?，享口福而苦心智，謀慮策劃夤夜不寐，思慮勞倦，脾土乃傷，加之久臥久坐傷肉傷氣，遂爾水谷精微不能化生氣血，勢必變生敗濁，敗濁即為尿酸等代謝產(chǎn)物。若嗜好醪酒，更滋濕熱，困頓中州，升降失序，三焦宣阻。陽明之熱，隨精微運(yùn)化入營血，聚于皮里膜外及臟腑脈絡(luò)間。脈絡(luò)既已痹阻，水濕無由出路，濕勝則陽微也。其痹阻常位于脾胃二經(jīng)循處，如第一跖趾關(guān)節(jié)、足背、膝踝。綜上，我們認(rèn)為本病病機(jī)當(dāng)為“脾陽不足，濕熱痹阻”。

我們臨床使用加味薏苡附子敗醬散為主方治療本病，取其溫脾陽、清濕熱、除痹阻之效。薏苡附子敗醬散為《金匱要略》名方，意在溫陽化濕解毒治癰，現(xiàn)增以清熱疏瘀除痹之味，正合江南地區(qū)高尿酸血癥脾陽不足濕熱內(nèi)蘊(yùn)之機(jī)。原方中，薏苡仁利水滲濕，健脾除痹；附子散陰寒，逐冷痰，通關(guān)節(jié)；敗醬草清熱解毒，消癰定痛。我們另加白術(shù)除濕和中益氣；茯苓伍白術(shù)，利水滲濕健脾；萆薢利濕祛風(fēng)蠲痹；威靈仙猛急走竄，宣通經(jīng)絡(luò)；虎杖治“風(fēng)在骨節(jié)間”。

本研究結(jié)果表明，小劑量非布司他聯(lián)合加味薏苡附子敗醬散可達(dá)到足劑量非布司他相同的降尿酸療效，且本方作用持續(xù)，停用非布司他后，治療組仍能保持尿酸穩(wěn)定，而對照組已出現(xiàn)尿酸反跳。從中醫(yī)證候積分的結(jié)果可以看出，本方對患者癥狀有較明顯的改善，單純口服非布司他的對照組治療后中醫(yī)證候積分也明顯降低，印證了陽虛濕阻蘊(yùn)熱與高尿酸血癥確是互為表里。有研究表明，血尿酸與血脂代謝密切相關(guān)，血脂異?？赡軐?dǎo)致血尿酸的清除障礙，體內(nèi)尿酸水平的增高可導(dǎo)致脂蛋白脂酶活性降低，甘油三酯的分解減少[13]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療組患者甘油三酯較治療前明顯降低，而對照組治療前后甘油三酯含量未見明顯差異，同時治療組患者痛風(fēng)發(fā)生率明顯低于對照組，由此我們猜測，加味薏苡附子敗醬散降尿酸的作用并非加速尿酸的排泄，而是減少體內(nèi)以尿酸和甘油三酯為代表的“邪濁”，恰與方義相合。對照組有1例患者既往有陣發(fā)性室上速病史，治療期間快房顫發(fā)作2次，因僅1例此類不良反應(yīng)，臨床報道亦較少，無法推斷該患者情況是否與非布司他的心臟損害有關(guān)，有待日后進(jìn)一步觀察。有關(guān)加味薏苡附子敗醬散治療高尿酸血癥的確切作用機(jī)制，還有待進(jìn)一步研究。