曾瑤 ，李培洋，沈之天 ，崔崤峣 ，徐杰

1 中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)，合肥市，230026

2 中國科學(xué)院 蘇州生物醫(yī)學(xué)工程技術(shù)研究所，蘇州市，215163

0 引言

超聲增強(qiáng)溶栓技術(shù)是當(dāng)前治療血栓栓塞性疾病的研究熱點(diǎn)。它是指利用超聲空化效應(yīng)所引起的微泡非線性振動(dòng)或者爆破，裂解血栓中的血細(xì)胞或者纖維蛋白網(wǎng)結(jié)構(gòu)，在溶栓劑輔助的超聲增強(qiáng)溶栓過程中，還能進(jìn)一步促進(jìn)藥物向血栓內(nèi)滲透從而加速溶栓過程[1]。研究表明，相比較于口服抗凝劑療法，超聲增強(qiáng)溶栓能顯著改善靜脈通暢和降低血栓后綜合征發(fā)生率[2]。

驅(qū)動(dòng)功率型超聲溶栓換能器所用到的信號(hào)源通常包括信號(hào)發(fā)生器和功率放大器[3-4]，它們是兩個(gè)獨(dú)立的設(shè)備，體積龐大且價(jià)格昂貴，不適合醫(yī)院手術(shù)室的使用。信號(hào)源設(shè)計(jì)的核心是直接數(shù)字頻率合成技術(shù)（direct digital frequency synthesizer，DDS），目前已有ADI和TI等公司推出專用的DDS芯片，這些芯片體積小、性能好，但是不能實(shí)現(xiàn)任意波發(fā)生功能。而現(xiàn)場(chǎng)可編程門陣列（field programmable gate array，F(xiàn)PGA）具備的邏輯可編程功能可以有效解決波形固化數(shù)據(jù)單一的問題，方便將FPGA芯片設(shè)計(jì)為自己需要的DDS芯片。在系統(tǒng)設(shè)計(jì)前，參考超聲輔助溶栓相關(guān)文獻(xiàn)[5-6]和蘇州國科昂卓公司提供的超聲溶栓導(dǎo)絲的激勵(lì)需求，本研究提出了一種集成信號(hào)源和功放功能的便攜式超聲增強(qiáng)溶栓激勵(lì)系統(tǒng)設(shè)計(jì)方案，該方案通過FPGA內(nèi)部的邏輯實(shí)現(xiàn)多種波形數(shù)據(jù)的輸出和波形參數(shù)調(diào)控，然后經(jīng)過模數(shù)轉(zhuǎn)換和功率放大器電路轉(zhuǎn)換成大電壓，驅(qū)動(dòng)換能器產(chǎn)生超聲信號(hào)，激勵(lì)信號(hào)要求頻率在1 MHz～2 MHz，幅值在40 Vpp～60 Vpp，脈沖數(shù)為1～1 000，脈沖重復(fù)頻率為1 Hz～2 000 Hz，占空比可調(diào)的正弦波脈沖串，三角波和方波是備選波形，最后利用電阻抗匹配網(wǎng)絡(luò)使得換能器輸出功率得到提高。

1 系統(tǒng)總體設(shè)計(jì)

本系統(tǒng)以米聯(lián)客公司的Miz702N開發(fā)板和自主設(shè)計(jì)的FEP（fast expand peripheral）子卡作為開發(fā)平臺(tái)，設(shè)計(jì)框圖如圖1所示。選取開發(fā)板上的Xilinx ZYNQ-7Z020 SOC作為DDS信號(hào)源控制器；輸入端按鍵控制波形、中心頻率、脈沖數(shù)、脈沖周期和猝發(fā)使能等參數(shù)，通過AXI總線向PS（processing system）發(fā)送中斷控制信息；輸出端一方面通過擴(kuò)展多功能IO接口模擬OLED時(shí)序來驅(qū)動(dòng)OLED顯示按鍵控制信息，另一方面通過FEP連接口將10位并行數(shù)據(jù)送到D/A轉(zhuǎn)換芯片，然后通過有源低通濾波器、放大器產(chǎn)生最終的激勵(lì)信號(hào)。在連接到超聲換能器前，利用阻抗匹配電路來減少信號(hào)反射和提高輸出功率。

圖1 系統(tǒng)總體框圖Fig.1 Block diagram of the system

2 基于FPGA的信號(hào)源設(shè)計(jì)

2.1 DDS的基本原理

信號(hào)源的設(shè)計(jì)是基于DDS原理[7]，通過編程來實(shí)現(xiàn)輸出信號(hào)的波形、頻率、脈沖數(shù)、脈沖重復(fù)周期和猝發(fā)使能的選擇。這是一種利用相位累加合成所需波形的數(shù)字頻率合成技術(shù)，它的基本結(jié)構(gòu)如圖2所示，主要由相位累加器、波形存儲(chǔ)器、D/A轉(zhuǎn)換器（DAC）和低通濾波器（LPF）4部分組成，前兩個(gè)模塊是基于FPGA設(shè)計(jì)的用于生成離散波形數(shù)據(jù)的數(shù)字電路。在系統(tǒng)時(shí)鐘fclk的控制下，相位累加器對(duì)頻率控制字Fw進(jìn)行線性累加，相位累加器的溢出頻率即為信號(hào)頻率；而波形存儲(chǔ)器利用相位累加結(jié)果作為查找地址，得到D位波形幅度量化二進(jìn)制碼；D/A轉(zhuǎn)換器接收到來自波形存儲(chǔ)器的輸出，轉(zhuǎn)化成對(duì)應(yīng)的階梯狀波形；再通過低通濾波器，輸出得到平滑信號(hào)。因此，DDS輸出的信號(hào)頻率可以表示為：

由此可見改變頻率控制字就可以改變輸出信號(hào)的頻率，當(dāng)時(shí)，DDS輸出最低頻率fclk/2N，也就是DDS的頻率分辨率。雖然根據(jù)奈奎斯特采樣定理，允許輸出的信號(hào)頻率不超過fclk/2，但實(shí)際工程中由于低通濾波器的非理想特性，輸出的頻率上限為0.4fclk。

圖2 DDS原理圖Fig.2 Schematic of DDS

2.2 連續(xù)和猝發(fā)功能的實(shí)現(xiàn)

本系統(tǒng)設(shè)置的系統(tǒng)時(shí)鐘fclk=100 MHz，相位累加器的位數(shù)N=16，實(shí)際作為查詢地址的是低12位。波形存儲(chǔ)器是ZYNQ-7Z020 SOC芯片 PL（programmable logic）端一個(gè)16 kB（位寬32，深度4096）BRAM，用于存放正弦波、三角波和方波幅度二進(jìn)制數(shù)據(jù)，由波形按鍵控制從PS端的M_AXI_GP口輪流寫入波形數(shù)據(jù)，寫完成后進(jìn)行相位尋址工作。

超聲溶栓換能器的激勵(lì)信號(hào)通常是具有一定占空比的脈沖串信號(hào)，因此在實(shí)現(xiàn)連續(xù)波輸出的基礎(chǔ)上還需要設(shè)置猝發(fā)功能。使能猝發(fā)功能前，需要通過按鍵設(shè)置脈沖數(shù)和脈沖重復(fù)頻率。猝發(fā)功能的原理如圖3所示。猝發(fā)使能按鍵按下后同時(shí)使用脈沖計(jì)數(shù)模塊和延時(shí)計(jì)數(shù)模塊。當(dāng)DDS相位累加器工作且輸出相位溢出信號(hào)時(shí)，脈沖計(jì)數(shù)器加一。延時(shí)模塊是對(duì)每個(gè)系統(tǒng)時(shí)鐘進(jìn)行計(jì)數(shù)。當(dāng)脈沖計(jì)數(shù)值與預(yù)設(shè)值相等時(shí)，停止計(jì)數(shù)并向控制模塊發(fā)出計(jì)數(shù)完畢信號(hào)，同時(shí)讓DDS的相位累加器保持輸出模擬波形對(duì)應(yīng)零的二進(jìn)制相位序列；當(dāng)脈沖計(jì)數(shù)器與預(yù)設(shè)值不等時(shí)，DDS相位累加器的工作使能始終有效，不停地對(duì)頻率控制字進(jìn)行累加。當(dāng)延時(shí)計(jì)數(shù)器計(jì)滿，一方面計(jì)數(shù)器復(fù)位重新計(jì)數(shù)，另一方面發(fā)送計(jì)數(shù)完畢信號(hào)到控制模塊，使得脈沖計(jì)數(shù)器清零，重啟脈沖計(jì)數(shù)功能。

圖3 猝發(fā)功能的原理圖Fig.3 Schematic of burst function

2.3 OLED顯示

Miz702N 開發(fā)板搭載了型號(hào)為U G-2832HSWEG04的OLED顯示屏，本系統(tǒng)通過軟件模擬SPI時(shí)序來控制內(nèi)置CMOS OLED驅(qū)動(dòng)控制芯片SSD1306。顯示的內(nèi)容為按鍵功能說明。

3 子卡電路設(shè)計(jì)

3.1 電源模塊

電源模塊主要是為了給芯片提供穩(wěn)定的電壓，采用AMS1117系列穩(wěn)壓器和LM2662電壓轉(zhuǎn)換器分別輸出3.3 V和-5 V電壓。為了有效抑制信號(hào)間的串?dāng)_，將D/A轉(zhuǎn)換器的數(shù)字地、模擬地和時(shí)鐘地以及對(duì)應(yīng)的3.3 V電壓源嚴(yán)格分割開來，并且用磁珠單點(diǎn)連接。

3.2 D/A轉(zhuǎn)換電路

D/A轉(zhuǎn)換電路是超聲溶栓激勵(lì)系統(tǒng)中重要的組成部分，它將波形存儲(chǔ)器輸出的正弦波離散數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換成模擬波形。本系統(tǒng)選用AD9715 D/A轉(zhuǎn)換芯片來設(shè)計(jì)數(shù)模轉(zhuǎn)換電路，該芯片在10位分辨率下數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換速率可達(dá)125 MSPS，支持3.3 V CMOS并行輸入，可以和FPGA IO電壓兼容。輸出端互補(bǔ)輸出電流通過外部16 kΩ電阻配置為2 mA，然后分別流經(jīng)內(nèi)部500 Ω負(fù)載電阻，轉(zhuǎn)換成差分電壓。

3.3 低通濾波器

由于D/A轉(zhuǎn)換器輸出的是一個(gè)連續(xù)階梯型正弦信號(hào)，內(nèi)部含有很多雜散頻譜分量，必須加上一個(gè)RC低通濾波器濾除高頻成分，恢復(fù)頻率出成分單一的理想信號(hào)。本研究采用雙通道、低功耗、低噪聲、105 MHz高帶寬的軌到軌放大器ADA4805設(shè)計(jì)二階低通濾波器，截止頻率為10 MHz，這樣很好地抑制了DDS輸出的諧波分量。

3.4 放大器模塊

根據(jù)設(shè)計(jì)要求，需要對(duì)D/A轉(zhuǎn)換器輸出的電壓放大到40 Vpp～60 Vpp左右，因此設(shè)計(jì)了差分放大器、單位增益反向放大器和高輸出電流放大器組成的電壓放大模塊。OPA2614是雙路高增益帶寬的電流運(yùn)算放大器，用于差分放大器和反向放大器的設(shè)計(jì)，它將AD9715輸出的差分電壓轉(zhuǎn)換成兩個(gè)相位差為180o單端電壓Um1和m2。Um1和m2分別經(jīng)過ADA4870設(shè)計(jì)的完全相同的同向放大器，得到最大擺幅為37 Vpp左右的電壓。ADA4870是一款高輸出驅(qū)動(dòng)電流和寬輸出電壓擺幅的放大器芯片，采用雙端供電方案，非常適合驅(qū)動(dòng)高容性負(fù)載例如超聲換能器。ADA4870輸出端分別作為驅(qū)動(dòng)后級(jí)換能器的電源正負(fù)極能得到兩倍單端電壓，滿足60 Vpp的需求。

3.5 阻抗匹配模塊

阻抗匹配模塊是連接功率放大器和超聲換能器，提高超聲換能器發(fā)生能量的重要組成模塊。超聲換能器的等效電路用Butterworth-Van-Dyke模型來描述[8]，如圖4虛線方框內(nèi)所示，當(dāng)串聯(lián)諧振發(fā)生時(shí)，即Ls和Cs的電抗相抵消，換能器的阻抗達(dá)到極小值，等效為電容C0并聯(lián)電阻Rs。這里介紹了一種簡單通用基于Smith圖設(shè)計(jì)的低通濾波器結(jié)構(gòu)的匹配電路[9]，在換能器兩端并聯(lián)電容，再串聯(lián)電感抵消容抗，得到一個(gè)等效的純阻元件，負(fù)載阻抗與功率放大器的輸出阻抗50 Ω相匹配才有可能獲得最大輸出功率。

圖4 電阻抗匹配網(wǎng)絡(luò)Fig.4 Electrical impedance matching network

4 結(jié)果與討論

4.1 硬件測(cè)試

硬件測(cè)試前，將ZYNQ-7Z020的PL+PS代碼固化到QSPI Flash，保證斷電后程序不易丟失。然后連接FEP子卡到Miz702N上進(jìn)行功能測(cè)試。測(cè)試所用的示波器型號(hào)為Tektronix MDO3022混合域示波器，帶寬500 MHz，采樣率為2.50 GS/s。圖5和圖6結(jié)果表明，超聲增強(qiáng)溶栓激勵(lì)系統(tǒng)可以輸出頻率為1.099 MHz，峰峰值為66.4 Vpp，占空比為5 %（脈沖數(shù)為111，脈沖重復(fù)頻率為500 Hz）的正弦脈沖串，頻率與設(shè)定值1.1 MHz誤差在0.09%，電壓峰峰值大于60 Vpp符合預(yù)期目標(biāo)。通過按鍵和可變電阻可以控制激勵(lì)參數(shù)的變化，另外在數(shù)模轉(zhuǎn)換電路的輸出端得到的波形還可以通過按鍵切換為三角波和方波，如圖7和8所示。

4.2 阻抗和聲場(chǎng)測(cè)試

將超聲溶栓導(dǎo)絲（蘇州國科昂卓公司）通過阻抗匹配電路連接到阻抗分析儀上(E4991A,Agilent Technologies,Inc.,USA)，設(shè)置掃描頻率范圍為1 MHz～3 MHz，結(jié)果如圖9所示，在頻率點(diǎn)為1.18 MHz，阻抗值為47.76 Ω，相位是-7.7o，而未匹配前阻抗值為275 Ω，相位是-46.7o。換能器未能完全匹配到50 Ω是因?yàn)樯逃秒姼泻碗娙菰跀?shù)值上不能精確達(dá)到Smith圖的計(jì)算結(jié)果。

圖5 1.1 MHz 正弦波Fig.5 1.1 MHz sine wave

圖6 5 %占空比的猝發(fā)波形Fig.6 5 % duty cycle burst wave

圖7 1.5 MHz 三角波Fig.7 1.5 MHz triangle wave

圖8 1.5 MHz 方波Fig.8 1.5 MHz square wave

圖9 超聲換能器阻抗測(cè)試曲線Fig.9 Impedance amplitude and phase curves of ultrasound transducer

圖10 電阻抗匹配前后超聲換能器輸出的聲壓Fig.10 Output acoustic pressure of ultrasound transducer with/without electric impedance match network

利用針式水聽器（NH0500,Precision Acoustics,Ltd.,UK）測(cè)試超聲換能器電阻抗匹配前后輸出的聲壓，激勵(lì)參數(shù)設(shè)為1.18 MHz，60 Vpp，脈沖個(gè)數(shù)為10，脈沖重復(fù)頻率為500 Hz，水聽器距離換能器中心2 mm。從圖10中可以看到，加上電阻抗匹配后換能器輸出的平均峰值負(fù)壓從0.27 MPa提高到0.57 MPa，電聲轉(zhuǎn)換效率提高一倍，符合理論計(jì)算結(jié)果。

4.3 超聲溶栓實(shí)驗(yàn)結(jié)果

體外超聲增強(qiáng)溶栓實(shí)驗(yàn)基于已經(jīng)設(shè)計(jì)和調(diào)試好的激勵(lì)系統(tǒng)進(jìn)行的。首先以1 mL:70 μL比例的牛全血和0.5 M（摩爾體積比）的氯化鈣溶液制備血栓模型。實(shí)驗(yàn)前取出血栓稱重得到M0，將其置于聚丙烯離心管（規(guī)格：2 mL），然后從離心管開口處垂直插入一次性使用麻醉導(dǎo)管（型號(hào)、規(guī)格：1 mm，河南駝人醫(yī)療器械集團(tuán)有限公司）和超聲溶栓導(dǎo)絲（蘇州國科昂卓公司），麻醉導(dǎo)管連接至微量注射泵上的5 mL注射器，超聲溶栓導(dǎo)絲通過電阻抗匹配網(wǎng)絡(luò)連接到激勵(lì)系統(tǒng)的輸出端口。整個(gè)血栓模型完全浸沒在37oC恒溫生理鹽水環(huán)境中。實(shí)驗(yàn)組選擇聲諾維（45 μg/mL，1 mL）和聲諾維+尿激酶（45 μg/mL，1 mL+20 000 UI/mL，1 mL）作為超聲溶栓輔助增強(qiáng)劑，而對(duì)照組分別選擇1 mL和2 mL的生理鹽水作為安慰劑，排除溶液注射對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果的影響。實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組的激勵(lì)參數(shù)設(shè)置為：1.2 MHz，60 Vpp，500 Hz脈沖重復(fù)頻率，5%占空比。30 min后，小心地從血栓中取出超聲溶栓導(dǎo)管和注射微導(dǎo)管，稱量殘余血栓質(zhì)量。每組實(shí)驗(yàn)重復(fù)3次，表示為平均值±標(biāo)準(zhǔn)差，最后計(jì)算各組溶栓率P(%)，計(jì)算見式（2）。

表1列出了每種實(shí)驗(yàn)方案的血栓凝塊大小和溶栓率。組2和組4結(jié)果對(duì)照表明，超聲激勵(lì)聲諾維在血栓內(nèi)部發(fā)生空化促進(jìn)血栓的裂解，而加入尿激酶后，組1的溶栓率得到進(jìn)一步提高，相對(duì)于對(duì)照組3提高20%左右。

表1 體外超聲溶栓實(shí)驗(yàn)結(jié)果Tab.1 In vitro ultrasound thrombolysis results

5 結(jié)論

筆者介紹了一種超聲溶栓激勵(lì)系統(tǒng)設(shè)計(jì)方案，將基于DDS原理的波形幅度二進(jìn)制碼生成工作交給FPGA（ZYNQ-7Z020）的PL端，波形參數(shù)控制由PS端完成，最后經(jīng)過包括數(shù)模轉(zhuǎn)換和電壓放大功能的外圍電路，實(shí)現(xiàn)一定占空比的脈沖串激勵(lì)輸出。經(jīng)測(cè)試，該系統(tǒng)具有波形、頻率、幅值和占空比可調(diào)功能，代碼簡單，體積小，成本低，有助于超聲增強(qiáng)溶栓技術(shù)向臨床推廣?；谠撓到y(tǒng)的體外溶栓實(shí)驗(yàn)也取得明顯的溶栓效果。本系統(tǒng)中更加豐富的參數(shù)可調(diào)功能和數(shù)字調(diào)制功能將在未來的研究工作中繼續(xù)完善。