羅桂英，王春艷，袁愛群，曹云霞，潘發(fā)明

近年來，隨著人工輔助生殖技術(shù)(assisted reproductive technology，ART)的發(fā)展和臨床促排卵藥物的應(yīng)用，醫(yī)源性多胎妊娠率呈現(xiàn)明顯上升的趨勢[1]。所謂多胎妊娠，是指在1次妊娠時宮腔里同時有2個或2個以上胎兒生長發(fā)育[2]。一般來說，自然妊娠狀態(tài)下的多胎發(fā)生概率遵循公式1/89(n-1)[3]，而采取ART后的妊娠，多胎妊娠率較自然妊娠率明顯增高，據(jù)美國疾病預(yù)防與控制中心2015年的統(tǒng)計數(shù)據(jù)[4]顯示，如果不加以控制，ART助孕后的多胎妊娠率可高達(dá)46%。一旦發(fā)生多胎妊娠，對母體和胎兒而言，在妊娠和分娩期間發(fā)生不良結(jié)局的風(fēng)險都較單胎妊娠高出數(shù)倍[5]，且多胎妊娠在產(chǎn)科學(xué)領(lǐng)域被劃分為“病理產(chǎn)科”(高危產(chǎn)科)的范疇，因此，多胎妊娠被視為ART的一個嚴(yán)重并發(fā)癥[6-7]，需要給予高度關(guān)注。

現(xiàn)對安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院生殖中心因進(jìn)行體外受精-胚胎移植(invitrofertilization and enlbryo transfer，IVF-ET)助孕治療而導(dǎo)致多胎妊娠的患者資料進(jìn)行回顧性分析研究，旨在了解醫(yī)源性多胎妊娠的臨床特點，進(jìn)而指導(dǎo)臨床對醫(yī)源性多胎妊娠的處置和管理工作，以期改善這類患者的妊娠結(jié)局。

1 資料與方法

1.1 病例資料選取2012年1月～2018年4月在安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院生殖中心進(jìn)行試管嬰兒助孕并獲得多胎妊娠的患者4 321例，排除標(biāo)準(zhǔn)：① 既往自然妊娠有多胎史或多胎家族史；② 宮內(nèi)外合并妊娠的患者；③ 復(fù)雜多胎，即合并單絨毛膜雙羊膜囊的三胎及以上妊娠；④ 失訪的患者。

1.2 研究方法

1.2.1資料收集 檢索生殖中心患者信息管理系統(tǒng)(南京迪飛信息系統(tǒng)有限公司，V15.0.81.5)，收集經(jīng)IVF-ET治療后多胎妊娠患者相關(guān)信息，包括：年齡、身高、體質(zhì)量、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)、不孕年限、不孕類型、不孕原因、既往疾病史、授精方式、移植周期等；妊娠結(jié)局記錄妊娠期并發(fā)癥、分娩期并發(fā)癥、分娩方式、產(chǎn)科結(jié)局及新生兒性別、體質(zhì)量、出生缺陷等。統(tǒng)計醫(yī)源性多胎妊娠的發(fā)生率，分析醫(yī)源性多胎妊娠患者的臨床特點；根據(jù)多胎的絨毛膜性及患者是否減胎、持續(xù)妊娠胎數(shù)分別進(jìn)行分組，逐次對比分析組間流產(chǎn)率、活產(chǎn)率、早產(chǎn)率、足月產(chǎn)率及妊娠期、圍生期母兒并發(fā)癥等臨床結(jié)局指標(biāo)是否存在差異。

1.2.2治療方案 根據(jù)患者年齡、卵巢儲備功能、基礎(chǔ)性激素水平、BMI、既往病史等指標(biāo)，擬訂個性化促排方案，使用外源性促性腺激素控制性超促排卵，B超聯(lián)合血清雌二醇(estradiol, E2)、促黃體生成素(luteinizing hormone, LH)、孕酮(progesterone Prog, P)水平動態(tài)監(jiān)測卵泡發(fā)育情況，適時進(jìn)行人絨毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotropin，HCG)扳機(jī)，扳機(jī)后36 h左右進(jìn)行陰道超聲引導(dǎo)下卵泡抽吸，于體外授精， 培養(yǎng)成囊胚，再行新鮮胚胎移植或凍融胚胎移植。

1.2.3妊娠結(jié)局判定 胚胎移植后14 d行血清β-HCG檢測，確定生化妊娠者于移植后14 d行陰道超聲檢查，觀察妊娠囊位置、數(shù)目及胎芽胎心情況。多胎妊娠者由2名以上臨床超聲醫(yī)師根據(jù)影像資料判定絨毛膜性，并于7～10 d后復(fù)查，做最終判定。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理資料收集后以EpiDada3.1軟件建立數(shù)據(jù)庫進(jìn)行資料錄入和檢錯，以SPSS19.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析，兩組定量數(shù)據(jù)的比較采用t檢驗, 3組定量數(shù)據(jù)比較采用單因素方差分析的方法, 3組之間兩兩比較采用SNK-Q檢驗的方法，多組定性數(shù)據(jù)的比較采用卡方檢驗或確切概率法,P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。多組之間兩兩比較采用P值修正的方法，即只有P<0.05/K才能被認(rèn)為差異有統(tǒng)計學(xué)意義(K為需要比較的次數(shù))。

2 結(jié)果

2.1 醫(yī)源性多胎妊娠發(fā)生率2012年1月～2018年4月，中心總臨床妊娠率約為56.58%；排除宮內(nèi)外合并妊娠3例、有自然妊娠的多胎史及多胎家族史各1例、復(fù)雜多胎3例、失訪32例，最終納入經(jīng)IVF-ET治療后獲得多胎妊娠病例4321例，估算醫(yī)源性多胎妊娠率約為21.63%。

所有患者于胚胎移植后14 d進(jìn)行血清HCG檢測，若為陽性則30 d左右進(jìn)行超聲檢查，發(fā)現(xiàn)為多胎妊娠的患者需進(jìn)一步確定多胎的絨毛膜性。4 321例醫(yī)源性多胎妊娠患者中，3例移植1枚胚胎、119例移植2枚胚胎、7例移植3枚胚胎，獲單絨毛膜雙羊膜囊雙胎妊娠；2例移植1枚胚胎、3 673例移植2枚胚胎、351例移植3枚胚胎，獲雙絨毛膜雙羊膜囊雙胎妊娠；166例移植3枚胚胎，獲三胎妊娠(三絨毛膜、三羊膜囊)。

2.2 不同絨毛膜性多胎患者臨床特征分析本研究納入的4 321例醫(yī)源性多胎妊娠患者，年齡22～ 41(29.68±3.67)歲(缺失1例)；BMI通過公式BMI=體質(zhì)量(kg)/身高(m)2計算，平均(29.94±3.77)kg/m2(缺失24例)；患者不孕年限分布情況，3年以下1 740例、3～5+年1 774例、6年及以上799例(缺失8例)；不孕類型方面，原發(fā)不孕2 684例、繼發(fā)不孕1 634例(缺失3例)；不孕原因方面，男方因素625例、女方因素2 191例、雙方因素383例、不明原因1 121例(缺失1例)。按絨毛膜性分為單絨毛膜多胎組及獨立絨毛膜多胎組，2組患者年齡、BMI、不孕類型、移植周期、胚胎來源組間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，不孕年限和不孕原因組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

2.3 多胎妊娠的處置2003年，我國原衛(wèi)生部修訂實施了《人類輔助生殖技術(shù)規(guī)范》(衛(wèi)科教發(fā)[2003]176號)，規(guī)定對于ART助孕，妊娠三胎及三胎以上的患者必須減胎，嚴(yán)禁三胎和三胎以上妊娠分娩；雙胎妊娠的應(yīng)充分告知風(fēng)險，根據(jù)患者情況，建議進(jìn)行選擇性胚胎減滅手術(shù)。本研究中4 321例多胎妊娠患者，129例為單純性的單卵雙胎(monozygotic twins，MZT)，即一個受精卵分裂形成的雙胎妊娠，不予手術(shù)減胎，但其中7例發(fā)生了單卵雙胎的其中之一自然減滅；4 026例雙胎妊娠中有560例接受了減胎手術(shù)，175例發(fā)生了雙胎之一自然減滅；166例三絨毛膜三羊膜囊妊娠中，103例手術(shù)減滅了一胎、保留雙胎妊娠，4例手術(shù)減滅兩胎，保留單胎妊娠，59例發(fā)生了自然減滅一胎。IVF-ET助孕后自然減胎發(fā)生率約5.58%；選擇性胚胎減滅手術(shù)接受率約15.44%。減胎手術(shù)方法為孕早期B超引導(dǎo)下經(jīng)陰道穿刺，抽吸、絞殺胚芽心管搏動處，直至心管搏動消失。減胎目標(biāo)選擇近宮頸內(nèi)口處、易于減滅的胚胎，或心管搏動微弱、發(fā)育明顯滯后的胚胎。667例胚胎減滅手術(shù)成功率100%，手術(shù)時間跨度為胚胎移植后33～71(41.12±5.91)d，術(shù)后予常規(guī)黃體支持治療：黃體酮注射液60 mg肌注，每天1次。見表2。

表1 不同絨毛膜性多胎患者一般情況的比較[%(n/N)]

△:獨立樣本t檢驗 ;*:卡方檢驗;**:Fisher′s精確檢驗

表2 多胎妊娠絨毛膜性和減胎情況[%(n/N)]

2.4 妊娠結(jié)局

2.4.1總體情況 本研究中共336例患者發(fā)生孕中晚期流產(chǎn)(包含引產(chǎn))，流產(chǎn)率為7.78%。1 659例發(fā)生早產(chǎn)，早產(chǎn)率38.39%，其中401例于孕34周前分娩。共娩出6 517個活產(chǎn)兒、58個死產(chǎn)兒，男女出生比為1.09 ∶ 1。

2.4.2比較自然減胎組、手術(shù)減胎組與未減胎組妊娠結(jié)局的差異 自然減胎組、手術(shù)減胎組與未減胎組之間，妊娠并發(fā)癥、圍產(chǎn)期并發(fā)癥、新生兒出生缺陷無明顯差異(P>0.05)，中晚期流產(chǎn)或引產(chǎn)、分娩孕周、分娩方式及新生兒出生體質(zhì)量組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義，未減胎組中晚期流產(chǎn)或引產(chǎn)率高于減胎組(χ2=12.426，P=0.002)、未減胎組早產(chǎn)率高于減胎組(χ2=196.038，P<0.001)、未減胎組剖宮產(chǎn)率高于減胎組(χ2=45.181，P<0.001)、未減胎組新生兒出生體質(zhì)量低于減胎組(F=3.251，P<0.001)。見表3。

2.4.3比較單胎組與雙胎組妊娠結(jié)局的差異 將4 321例醫(yī)源性多胎妊娠患者按照持續(xù)妊娠胎數(shù)分成單胎組和雙胎組，在孕婦既往疾病史、圍產(chǎn)期并發(fā)癥、新生兒出生缺陷方面，組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義；兩組間妊娠期并發(fā)癥差異有統(tǒng)計學(xué)意義；雙胎組妊娠期并發(fā)癥發(fā)生率高于單胎組(χ2=156.648，P<0.001)、早產(chǎn)率高于單胎組(χ2=94.572，P<0.001)、剖宮產(chǎn)率高于單胎組(χ2=32.042，P<0.001)，新生兒出生體質(zhì)量單胎組大于雙胎組(t=14.928，P<0.001)。見表4。

3 討論

醫(yī)源性多胎妊娠是ART衍生的不良產(chǎn)物。多胎妊娠給母體和胎兒均帶來極大的安全隱患：在同年齡組中，多胎妊娠的早期流產(chǎn)率、胎兒畸形率、圍生兒死亡率是單胎妊娠的6倍左右；母體發(fā)生妊娠并發(fā)癥的概率是單胎妊娠的7倍[8]。除此之外，多胎妊娠還產(chǎn)生顯著的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，如對嬰幼兒特殊護(hù)理、家庭負(fù)擔(dān)、醫(yī)療支出和父母的壓力顯著增加，導(dǎo)致了一系列的社會和家庭的負(fù)擔(dān)[9]。

本研究證實多胎妊娠的不良結(jié)局與持續(xù)妊娠胎數(shù)密切相關(guān)，雙胎妊娠的圍產(chǎn)兒死亡率較單胎妊娠增高4倍，這與何雪儀 等[10]的研究相一致。在陰道B超引導(dǎo)下經(jīng)陰道途徑的減胎術(shù)，是對于醫(yī)源性多胎妊娠的重要補(bǔ)救措施，多適用于7～10周的早期妊娠，也可應(yīng)用于個別11～12周的多胎妊娠，其分辨率高、穿刺距離短、穿刺目標(biāo)更準(zhǔn)確、操作方便，且術(shù)后流產(chǎn)、感染及胎膜早破等發(fā)生率低，可以有效減少妊娠胎數(shù)、改善妊娠結(jié)局[11]。本研究數(shù)據(jù)統(tǒng)計結(jié)果顯示，于孕早期經(jīng)陰道途徑進(jìn)行選擇性胚胎減滅術(shù)，術(shù)后并發(fā)癥、手術(shù)相關(guān)流產(chǎn)均未發(fā)生，減胎組與未減胎組妊娠期及圍產(chǎn)期并發(fā)癥、新生兒出生缺陷組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，而早產(chǎn)率、新生兒出生體質(zhì)量優(yōu)于未減胎組(P<0.001)，證實了選擇性胚胎減滅術(shù)的安全性及有效性。

表3 減胎組與未減組妊娠結(jié)局比較[%(n/N)]

△：單因素ANOVA分析；*：卡方檢驗；**：Fisher′s精確檢驗

表4 單胎組與雙胎組妊娠中期、圍產(chǎn)期并發(fā)癥比較[%(n/N)]

△：單因素ANOVA分析；*：卡方檢驗；**：Fisher′s精確檢驗

醫(yī)源性多胎妊娠應(yīng)重在預(yù)防。臨床治療應(yīng)嚴(yán)格掌握促排卵治療的適應(yīng)證、嚴(yán)格控制促排卵藥物的使用，對于誘導(dǎo)排卵時有大于3枚優(yōu)勢卵泡(卵泡直徑≥14 mm)，建議取消該周期的治療，并嚴(yán)格避孕，避免發(fā)生多胎妊娠；另外，隨著ART的不斷提高，IVF-ET的臨床妊娠率可達(dá)50%左右，應(yīng)嚴(yán)格控制IVF-ET的移植胚胎數(shù)，每次移植胚胎數(shù)目最好不超過2個，鼓勵選擇性單胚胎移植，這樣即可有效避免多胎妊娠的發(fā)生、規(guī)避多胎妊娠帶來的后續(xù)風(fēng)險[12-13]。