劉紅農(nóng)

[摘要] 腫瘤是指機(jī)體在各種致瘤因子作用下，局部組織細(xì)胞增生所形成的新生物。嚴(yán)重程度主要與腫瘤發(fā)生部位有關(guān)，嚴(yán)重者可危及生命。因此，該研究以腫瘤靶向藥物患者作為對(duì)象，分析腫瘤靶向藥物不良反應(yīng)的藥學(xué)服務(wù)關(guān)注點(diǎn)，為腫瘤靶向藥物不良反應(yīng)的藥學(xué)服務(wù)關(guān)注點(diǎn)提供依據(jù)、參考。

[關(guān)鍵詞] 腫瘤;靶向藥物;不良反應(yīng);藥學(xué)服務(wù)關(guān)注點(diǎn)

[中圖分類號(hào)] R97 ? ? ? ? ?[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A ? ? ? ? ?[文章編號(hào)] 1674-0742（2020）03（c）-0120-03

Focus on Pharmaceutical Services for Tumor-targeted Adverse Drug Reactions

LIU Hong-nong

Department of Pharmacy， Kenli District People's Hospital， Dongying， Shandong Province， 257500 China

[Abstract] Tumor is a new organism formed by the proliferation of local tissue cells under the action of various oncogenic factors. The degree of severity is mainly related to the location of tumor occurrence， which can be life-threatening. Therefore， in this study， patients with tumor-targeted drugs were taken as subjects， and the pharmaceutical service concerns of tumor-targeted drug adverse reactions were analyzed to provide basis and reference for the pharmaceutical service concerns of tumor-targeted drug adverse reactions.

[Key words] Tumor; Targeted drugs; Adverse reactions; Pharmaceutical care concerns

目前已有多種分子靶向抗腫瘤藥物在我國(guó)上市，靶向治療藥物以其顯著的療效和良好的耐受性在臨床上得到了廣泛的應(yīng)用，很多惡性腫瘤患者已從中獲益[1-4]。早期快速診斷并采取有效干預(yù)措施是改善腫瘤患者預(yù)后的重要手段，對(duì)改善患者生活質(zhì)量和提高靶向治療效果也尤為重要。該文對(duì)近年來(lái)分子靶向抗腫瘤藥物的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行分析歸納，從皮膚系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)、血液系統(tǒng)等多方面對(duì)分子靶向藥物的不良反應(yīng)及其處理對(duì)策進(jìn)行了綜述，旨在為國(guó)內(nèi)臨床醫(yī)藥人員的實(shí)際工作提供參考借鑒，以期制定良好的治療方案并減少藥物的不良反應(yīng)[5-7]。因此，該研究以腫瘤靶向藥物患者作為對(duì)象，分析腫瘤靶向藥物不良反應(yīng)的藥學(xué)服務(wù)關(guān)注點(diǎn)，綜述如下。

1 ?腫瘤的發(fā)病因素及檢查

1.1 ?腫瘤的發(fā)病因素

腫瘤的病因尚未完全明確，可能與下列因素有關(guān)：

①生活習(xí)慣。多種生活方式與腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，如吸煙、飲酒、肥胖、不良飲食習(xí)慣等。

②遺傳因素。遺傳因素在大多數(shù)腫瘤發(fā)生中的作用是增加了機(jī)體發(fā)生腫瘤的傾向性和對(duì)致癌因子的易感性。

③內(nèi)分泌因素。體內(nèi)激素水平異常是腫瘤誘發(fā)因素之一，如雌激素和催乳素與乳腺癌有關(guān)，生長(zhǎng)激素可以刺激癌的發(fā)展。

④環(huán)境污染與職業(yè)。環(huán)境有關(guān)的致癌性物質(zhì)包括：砷、石棉、聯(lián)苯胺、放射性氡氣、煤焦油、礦物油等。

⑤醫(yī)源性因素。如電離輻射、X線、放射與性核素可引起皮膚癌等;細(xì)胞毒藥物、激素、免疫抑制劑等均有致癌的可能性。

1.2 ?腫瘤的主要表現(xiàn)

典型癥狀是局部有腫塊和阻塞，早期癥狀多不明顯。但是大部分的常見癥狀有良性腫瘤生長(zhǎng)緩慢，不轉(zhuǎn)移，除了有局部壓迫癥狀，一般無(wú)全身癥狀。而惡性腫瘤癥狀較復(fù)雜，根據(jù)原發(fā)部位與侵犯部位不同，癥狀也不同，比如食管癌常出現(xiàn)吞咽困難，肺癌有咳嗽、咯血等癥狀，惡性腫瘤的特點(diǎn)是易發(fā)生轉(zhuǎn)移，晚期常常有全身癥狀，如發(fā)熱、食欲差、消瘦、貧血等癥狀。腫瘤標(biāo)志物，雖然腫瘤標(biāo)志物缺乏特異性，但在輔助診斷和判斷預(yù)后等方面仍有一定價(jià)值?；驒z測(cè)，可確定是否有腫瘤或癌變的特定基因存在，從而做出診斷。內(nèi)鏡檢查，應(yīng)用腔鏡和內(nèi)鏡技術(shù)直接觀察空腔臟器和體腔內(nèi)的腫瘤或其他病變，并可以通過(guò)內(nèi)鏡取組織或細(xì)胞進(jìn)行組織病理學(xué)診斷[8-9]。

主要治療是手術(shù)治療。其他治療有：靶向治療，如治療EGFR敏感突變的非小細(xì)胞肺癌，療效顯著，但耐藥基因的出現(xiàn)是目前阻礙進(jìn)一步提高療效的主要障礙。免疫療法，利用人體內(nèi)的免疫機(jī)制來(lái)對(duì)抗腫瘤細(xì)胞，目前較有進(jìn)展的就是癌癥疫苗療法和單克隆抗體療法。中醫(yī)中藥治療，配合手術(shù)、放化療可以減輕放化療的毒副作用，促進(jìn)患者恢復(fù)，增強(qiáng)對(duì)放化療的耐受力。基因治療，通過(guò)外源基因?qū)肴梭w以糾正基因缺陷的方法，最終達(dá)到直接或間接抑制或殺傷腫瘤細(xì)胞的目的。內(nèi)分泌治療，比如性激素可以用于乳腺癌、前列腺癌、子宮內(nèi)膜癌的姑息治療。大多數(shù)的預(yù)后情況為良性腫瘤預(yù)后良好，惡性腫瘤如能早期診斷，可防止病情惡化，提高生存質(zhì)量，減輕痛苦，延長(zhǎng)生命[10-12]。

2 ?腫瘤靶向藥物不良反應(yīng)的藥學(xué)服務(wù)關(guān)注點(diǎn)

2.1 ?常見的藥物分類

常見藥物有：EGFR抑制劑、多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑、Anti-HER2、VEGF抑制劑、多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑、EGFR抑制劑、ALK抑制劑、VEGF抑制劑、多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑、VEGF抑制劑、抑制劑。肝毒性;血液學(xué)毒性——蛋白尿;神經(jīng)系統(tǒng)毒性;呼吸系統(tǒng)毒性：酪氨酸激酶抑制劑、EGFR抑制劑、抗 CD20單克隆抗體、多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑、蛋白酶體抑制劑、VEGF抑制劑、多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑、VEGF抑制劑抗CD20單克隆抗體抑制劑、蛋白酶體抑制劑、抑制劑[13-14]。

2.2 ?常見的不良反應(yīng)

皮疹。一般在治療開始后7～10 d發(fā)生，可以自愈和再現(xiàn)，屬可逆的，隨治療中止而消失。在出現(xiàn)皮疹期間建議大家洗澡的時(shí)候用一些對(duì)皮膚刺激比較小的肥皂，避免陽(yáng)光下曝曬。對(duì)于皮疹一般可以用一些軟膏對(duì)癥處理，比如對(duì)于中度到重度的皮疹可以外涂氯霉素、潔霉素、百多邦，5～6 h/次，兩者交替使用。大多數(shù)患者可以堅(jiān)持用藥，如果堅(jiān)持下去，絕大多數(shù)皮疹可以轉(zhuǎn)好。如果對(duì)癥處理后不見緩解可以靶藥考慮減量。臨床上可口服四環(huán)素類藥物50 mg，2次/d，局部應(yīng)用皮質(zhì)激素類軟膏，2次/d。無(wú)論皮疹消失與否，要繼續(xù)治療。皮疹重時(shí)可同時(shí)應(yīng)用潤(rùn)膚劑，乳酸，抗組胺藥物。皮疹的出現(xiàn)及程度一般預(yù)示著較好的療效。皮疹的嚴(yán)重程度同特羅凱療效正相關(guān)。皮疹患者的生存期顯著優(yōu)于未出現(xiàn)皮疹的患者。

腹瀉。一般比較輕，如果癥狀嚴(yán)重可以用些止瀉藥對(duì)癥處理。多數(shù)患者可用洛哌丁胺（易蒙停）控制。一般首劑用4 mg，以后每2～4小時(shí)用2 mg，一直用到腹瀉停止，在嚴(yán)重腹瀉患者（洛哌丁胺治療無(wú)效），特羅凱等靶藥應(yīng)減量或停藥。如果確實(shí)無(wú)法忍受特羅凱所致的腹瀉，脫水或皮膚不良反應(yīng)的患者，可暫停藥14 d，然后再恢復(fù)給藥。

消化道癥狀口腔黏膜炎：可以使用康復(fù)新液（3次/d，10 mL/次）漱口治療?？祻?fù)新液冷藏后使用效果更佳?？谇粷儯汗鹆治鞴纤娡炕继?，維生素B2沖水喝， Bayer sm-33 GEL 口腔舒緩凝膠、復(fù)方甘菊利多卡因凝膠（甘美達(dá)）。打嗝反酸： 1：5蘇打水酸時(shí)喝幾口?？梢猿砸粋€(gè)奇異果，可以止住1～2 h，如果無(wú)效可以吃巴氯芬。

厭食：吃宜利治（醋酸甲地孕酮分散片），甲地孕酮屬于激素類藥，最好連續(xù)7 d。160 mg/d，1～2周，不可長(zhǎng)期服用。食欲下降：助消化藥物（酵母片、多酶片、健胃消食片等），地塞米松，后者不良反應(yīng)較大。

皮膚毒性。包括左心功能衰竭、高血壓和 QT 間期（QTc）延長(zhǎng)。藥物誘導(dǎo)左心功能衰竭機(jī)制各有不同，分子靶向藥物如曲妥珠單抗則產(chǎn)生 II 型心臟損傷。血管生成抑制劑和 MEK 抑制劑會(huì)誘發(fā)高血壓。QTc 間期延長(zhǎng)是組蛋白去乙酰化酶抑制劑、ABL 抑制劑、MET 抑制劑和多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑的副反應(yīng)。在使用具有心臟損傷的藥物時(shí)要對(duì)心功能進(jìn)行監(jiān)測(cè)對(duì)比，尤其是既往有心臟疾病史者。部分劑量依賴性需要控制總體使用劑量，必要時(shí)減量甚至停用。

肺毒性。包括急性和亞急性肺炎、肺泡出血、咯血、胸膜滲出、肺動(dòng)脈高壓（PAH）和肺栓塞。如①吉非替尼，發(fā)生率 1%，30% 致死性。風(fēng)險(xiǎn)因素包括高齡、PS 評(píng)分差、吸煙、診斷癌癥時(shí)間較短、CT 顯示正常肺容積減少、以往間質(zhì)性肺疾病史、并發(fā)的心臟疾病。②厄洛替尼，發(fā)生率 0～6%，30% 致死性。③mTOR 抑制劑：發(fā)生率 11%，3～4 級(jí)肺炎 3%，通常無(wú)癥狀，致死率低。

治療包括停藥、支持治療、皮質(zhì)激素用于重癥患者。停藥后再次使用吉非替尼和厄洛替尼，可減量使用，也可同時(shí)使用糖皮質(zhì)激素，肺炎可能再次出現(xiàn)。皮膚毒性多見于靶向作用在表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）的臨床藥物，包括主要用于晚期非小細(xì)胞肺癌的小分子酪氨酸激酶抑制劑、吉非替尼、厄洛替尼，及主要用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的人工合成的單克隆抗體如西妥昔單抗、尼莫珠單抗等。該類藥物對(duì)皮膚、毛發(fā)和指甲具有特殊的毒副反應(yīng)，最常見的包括痤瘡樣皮疹、皮膚瘙癢、手足綜合征、脫發(fā)和色素沉著等，其中最突出的是類似痤瘡的皮疹，一般在用藥后兩周內(nèi)出現(xiàn)，多見于頭皮、面部、頸部、胸背部等部位，對(duì)于輕度皮疹可局部涂抹皮膚外用藥，同時(shí)保持身體清潔及皮膚濕潤(rùn)，通?？擅黠@緩解[15]。

心血管毒性。心血管不良反應(yīng)主要包括高血壓、心肌缺血/梗死、左心室射血分?jǐn)?shù)下降及 Q-T間隔延長(zhǎng)等，可發(fā)生于多種靶向藥物。單克隆抗體曲妥珠單抗主要應(yīng)用于人表皮生長(zhǎng)因子受體 2（HER2）過(guò)度表達(dá)的乳腺癌患者，心臟毒性為該藥最常見的不良反應(yīng)，其主要癥狀包括心悸、氣促、心律失常等。因此，在使用該藥前，應(yīng)對(duì)患者的心功能狀況進(jìn)行評(píng)估，了解患者是否存在心臟疾病，在治療期間應(yīng)監(jiān)測(cè)左心室功能，當(dāng)曲妥珠單抗與化療藥物同時(shí)使用時(shí)，心衰發(fā)生率顯著升高，因此應(yīng)避免同時(shí)使用紫杉醇或蒽環(huán)類藥物[16]。

3 ?結(jié)語(yǔ)

隨著分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展，越來(lái)越多的靶向藥物被成功研發(fā)并上市。靶向藥物具有靶向性強(qiáng)、不良反應(yīng)相對(duì)較低等優(yōu)點(diǎn)，能夠?qū)δ[瘤細(xì)胞內(nèi)異常的信號(hào)通路靶點(diǎn)特異性殺傷，進(jìn)而抑制腫瘤的發(fā)生發(fā)展。但靶向藥物的不良反應(yīng)仍是無(wú)法回避的問(wèn)題。同時(shí)，該類藥品往往價(jià)格昂貴，如何合理使用，使其發(fā)揮應(yīng)有的作用是藥師應(yīng)關(guān)注的問(wèn)題。

綜上所述，該文對(duì)腫瘤靶向藥物不良反應(yīng)的藥學(xué)服務(wù)關(guān)注點(diǎn)從幾個(gè)方面詳述了靶向藥物的分類和總結(jié)了靶向藥物常見的不良反應(yīng)和防范，以期為靶向藥物的藥學(xué)監(jiān)護(hù)提供客觀依據(jù)。

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（收稿日期：2019-12-25）