李風成 程君 譚林 高學武 王金玲 徐靜 李莎莎 姜寧

[摘要] 目的 對膽紅素水平及相關潛在影響因素與肝硬化失代償期患者早期死亡轉(zhuǎn)歸之間關聯(lián)進行分析。方法 該研究方便選取2012年12月—2013年12月確診的肝硬化失代償期患者111例納入研究，根據(jù)隨訪1年預后死亡情況檢出死亡組患者31例;隨訪存活的存活對照組80例;對患者進行分析，討論膽紅素水平與肝硬化失代償期患者早期死亡轉(zhuǎn)歸之間關聯(lián)情況。結果 回歸分析結果提示TBIL增高是死亡預后發(fā)生的危險因素（OR=2.448，P<0.01）; Cys C增高、年齡增高以及BMI增高也均可增加預后出現(xiàn)死亡的風險（OR=1.280、1.225、1.241，P<0.01）。結論TBIL增高是死亡預后發(fā)生的危險因素，此外Cys C增高、年齡增高以及BMI增高也均可增加預后出現(xiàn)死亡的風險。

[關鍵詞] 膽紅素;肝硬化失代償期;早期死亡轉(zhuǎn)歸;非條件Logistic回歸模型

[中圖分類號] R575.2 ? ? ? ? ?[文獻標識碼] A ? ? ? ? ?[文章編號] 1674-0742（2020）03（c）-0014-03

Multivariate Analysis of Early Death Outcomes in Patients with Decompensated Cirrhosis

LI Feng-cheng1， CHENG Jun2， TAN Lin1， GAO Xue-wu1， WANG Jin-lin1， XU Jing1， LI Sha-sha1， JIANG Ning1

1.Second Ward， Department of Hepatology， the Second People's Hospital of Fuyang， Fuyang， Anhui Province， 236015 China;2.Department of Infectious Diseases， the First Affiliated Hospital of Anhui Medical University， Hefei， Anhui Province， 230022 China

[Abstract] Objective To analyze the association between the level of bilirubin， related potential factors and early mortality in patients with decompensated cirrhosis. Methods In this study， 111 patients with decompensated cirrhosis who were diagnosed from December 2012 to December 2013 were convenient included in the study. 31 patients with death were detected according to the short-term prognosis of death; 80 survivors of survival were followed up; patients were analyzed to discuss bilirubin levels and liver. Association of early death outcomes in patients with decompensated decompensated patients. Use the SPSS software package to analyze the data. Results The regression analysis suggested that the increase of TBIL was a risk factor for the prognosis of death（OR=2.448， P<0.01）. The increase of Cys C， increase of age， and increase of BMI also increased the risk of prognosis of death. （OR=1.280， 1.225，1.241， P<0.01）. Conclusion Increased TBIL is a risk factor for the prognosis of death. In addition， increased Cys C， increased age， and increased BMI all increase the risk of death from the prognosis.

[Key words] Bilirubin; Decompensated cirrhosis; Early death outcome; Non-conditional Logistic regression model

肝硬化患者預后不佳是眾所周知的臨床難題，使用簡便無創(chuàng)的方法，精確預測和判斷患者的預后轉(zhuǎn)歸，對于醫(yī)患雙方都是非常重要的。臨床工作中常用評價預后的指標眾多，各有優(yōu)缺點，有些靈敏度或特異度高，但是測定復雜且價格昂貴。血清總膽紅素（TBIL）是未結合膽紅素（UCB）和結合膽紅素（CB）的總和[1]。膽紅素主要的代謝主要在肝臟進行，包括肝細胞對血液中UCB的攝取及在肝細胞內(nèi)的運載、UCB轉(zhuǎn)化為CB、CB排泄等一系列生理過程，鏈接緊密、相互影響，整個過程有多種酶、調(diào)控因子及轉(zhuǎn)運體的參與[2]，保證了膽紅素的正常代謝與平衡，一旦失衡就會導致血液及肝細胞內(nèi)中膽紅素的病理性異常積聚[3]。研究提示，膽紅素及相關因子與肝硬化的發(fā)生發(fā)展以及轉(zhuǎn)歸均存在關聯(lián)，膽紅素水平與肝硬化失代償期患者早期死亡轉(zhuǎn)歸之間關聯(lián)研究不多[4-5]。該文方便選取該院2012年12月—2013年12月就診的確診的肝硬化失代償期患者111例就此展開分析討論，現(xiàn)報道如下。

1 ?資料與方法

1.1 ?一般資料

該研究方便選取該院就診的確診的肝硬化失代償期患者111例納入研究，隨訪1年檢出死亡預后結局31例患者作為死亡組;隨訪存活的80例存活對照患者作為存活對照組;檢測患者肝功能、血脂及胱抑素C。納入標準：確診的肝硬化患者，臨床診斷為肝硬化失代償期，符合Child C級標準，病例資料等完整，且能夠配合研究完成1年隨訪，全部受試對象知情同意。排除標準：懷孕或哺乳期女性患者，同時并發(fā)自身免疫性肝炎、肝腫瘤等疾病的患者，以及各種原因不能配合研究隨訪完成的患者[6]。該研究經(jīng)該院倫理委員會批準后進行。

其中肝硬化失代償?shù)脑\斷，參照患者Child-Pugh分級的指標（肝性腦病、腹水、TBIL水平、血清白蛋白濃度以及凝血酶原時間分為3個層次，以1、2、3分標記，5項指標得分相加，據(jù)此表示肝臟儲備功能，其中A級為5～6分，B級為7～9分，C級≥10分）[7]。

1.2 ?研究方法

研究中收集患者入組時基線信息，包括社會人口學資料以及膽紅素水平，同時測定收集谷氨酰胺轉(zhuǎn)移酶（GGT）水平信息、凝血酶原時間等指標水平;隨訪全部受試對象滿1年，根據(jù)隨訪出現(xiàn)預后的情況分為兩組，行病例對照研究，分析討論膽紅素水平、血脂及胱抑素C與肝硬化失代償期患者早期死亡轉(zhuǎn)歸之間關聯(lián)情況。

研究中TBIL測定使用2.4-二氯苯胺重氮法測定，甘油三酯（TG）測定使用GPO-PAP法測定，血清總膽固醇（TC）使用CHOD-PAP法測定，高密度脂蛋白膽固醇（HDL）使用直接法-過氧化氫酶清除法測定，低密度脂蛋白膽固醇（LDL）使用直接法-表面活性劑清楚法測定，胱抑素（Cys C）使用乳膠免疫比濁法測定， 使用儀器：日立全自動生化分析儀7600型。

1.3 ?統(tǒng)計方法

研究中首先進行數(shù)據(jù)分布特征檢驗后，符合正態(tài)分布以及方差齊性檢驗的數(shù)據(jù)，其中屬于計量資料的使用均數(shù)與標準差（x±s）表示，組間水平的對比采用t檢驗完成;符合正態(tài)分布但方差不齊的資料使用t'檢驗完成。計數(shù)資料的對比采用 χ2檢驗完成。危險因素與預后之間的關聯(lián)使用非條件Logistic 回歸模型進行分析。研究中均以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。SPSS 19.0 統(tǒng)計學軟件用于數(shù)據(jù)分析處理。

2 ?結果

該研究首先對血清膽紅素水平與死亡預后之間關聯(lián)進行了單因素Logistic回歸分析，結果提示TBIL增高是死亡預后發(fā)生的危險因素（OR=2.448，P<0.01），表明TBIL增高者發(fā)生死亡預后的風險為不增高者的2.448倍;此外Cys C增高、年齡增高以及BMI增高也均可增加預后出現(xiàn)死亡的風險（OR=1.280、1.225、1.241 P<0.01）;提示具有這些特征的患者發(fā)生死亡的風險為不具有這些特征的患者的1.280、1.225和1.241倍。見表1。

在單因素分析的基礎上，繼續(xù)進行多因素Logistic回歸分析，結果提示TBIL增高、Cys C 增高、年齡增高以及BMI增高均可增加預后死亡的發(fā)生風險，即具有這些危險因素特征的患者預后死亡的風險分別為不具這些特征的患者的1.995、1.618、1.281以及1.012倍，（P<0.01）。見表2。

3 ?討論

研究中患者的TBIL水平為（56.98±11.67）μmol/L。比較出現(xiàn)死亡預后的患者和存活對照受試對象的血清膽紅素表達水平，可見死亡組患者TBIL水平高于存活患者，兩組患者的TBIL水平分別為（125.56±13.08）μmol/L和（33.89±6.90）μmol/L，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。其中死亡預后組患者TBIL水平低于34 μmol/L患者比例低于存活對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）;水平在68～170 μmol/L之間以及超過170 μmol/L的患者比例均可見死亡組患者比例高于存活組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。此外，出現(xiàn)死亡預后的患者LDL水平低于存活者，而Cys C水平高于存活者（P<0.05）。通過構成比例的對比初步提示了具有TBIL水平高、LDL水平低以及Cys C水平高的患者可能與死亡預后的發(fā)生存在關聯(lián)，也與既往研究[3-5]報道提出的TBIL水平異常及血脂異常等于不良預后相關聯(lián)的結論相一致。

肝硬化作為一種臨床上常見的慢性肝臟疾病，是由一種或多種病因長期反復作用造成的進行性彌漫性肝臟損害，以細胞外基質(zhì)大量積聚導致肝小葉結構破壞，假小葉形成為病理表現(xiàn)。

肝硬化的轉(zhuǎn)歸與多方面因素存在復雜關聯(lián)，既往研究提示肝臟的結構功能在肝硬化中必然受損。以膽紅素代謝過程中的肝細胞攝取為例。肝硬化患者白蛋白合成功能下降，而血液中UCB需與白蛋白合成后，形成UCB白蛋白結合物才能經(jīng)過血液運輸至肝臟，并在竇周隙中UCB與白蛋白分離，然后被肝細胞攝取。該研究結果提示，對血清膽紅素水平與死亡預后之間關聯(lián)進行了單因素Logistic回歸分析，結果提示TBIL增高是死亡預后發(fā)生的危險因素（OR=2.448），表明TBIL增高者發(fā)生死亡預后的風險為不增高者的2.448倍;此外Cys C增高、年齡增高以及BMI增高也均可增加預后出現(xiàn)死亡的風險（OR=1.280、1.225、1.241），均增高了預后死亡轉(zhuǎn)歸的發(fā)生風險。任麗薇等[6]結果表明死亡組患者TBIL水平高于存活患者，兩組患者的TBIL水平分別為（124.22±9.25）μmol/L和（32.39±7.80）μmol/L（P<0.05）。其中死亡預后組患者TBIL水平低于34 μmol/L患者比例低于存活對照組（P<0.05）;水平在68～170 μmol/L之間以及超過170 μmol/L的患者比例均可見死亡組患者比例高于存活對照組（P<0.05）。此外相關研究表明[7-8]，出現(xiàn)死亡預后的患者LDL水平低于存活者，而Cys C水平高于存活者（P<0.05）。該次研究結果與既往研究[9-10]關于TBIL水平升高與預后不良相關聯(lián)的研究結果相一致，但該研究更明確地提出了與死亡預后之間的量化關聯(lián)情況。

綜上所述，膽紅素及相關危險因素與肝硬化的發(fā)生發(fā)展以及轉(zhuǎn)歸確實存在關聯(lián)，膽紅素水平對肝硬化失代償期患者早期死亡轉(zhuǎn)歸具有預測價值，其中TBIL增高是死亡預后發(fā)生的重要危險因素， Cys C、年齡以及BMI增高也均可增加預后出現(xiàn)死亡的風險，提示臨床醫(yī)生早期治療相關危險因素可以有效改善肝硬化失代償期患者的短期預后。

[參考文獻]

[1] ?陶杰，王忠，陳少澤，等.哈薩克族原發(fā)性高血壓患者血清膽紅素及血脂水平的分析[J].東南大學學報：醫(yī)學版，2017， 36（2）：209-213.

[2] ?林佳媛.膽紅素代謝及其調(diào)節(jié)的研究進展[J].復旦學報：醫(yī)學版，2014，41（3）：405-411.

[3] ?沈群紅， 諸景輝， 羅孟麗，等. 肝硬化患者血漿BNP水平與血清白蛋白、血清總膽紅素及凝血酶原時間相關性研究[J]. 中國生化藥物雜志， 2017， 37（2）：288-290.

[4] ?崔宏，高琴琴，楊楠木，等.肝硬化患者腹腔感染的病原菌分布與耐藥性分析[J].中華醫(yī)院感染學雜志，2018，28（1）：40-43.

[5] ?吳雄健，鄭虹，朱海燕，等.MELD評分系統(tǒng)及Child-Pugh分級評估乙型肝炎肝硬化失代償期患者的預后研究[J].贛南醫(yī)學院學報，2017，37（4）：542-544.

[6] ?任麗薇，畢思玲，張宇忠.肝硬化的研究進展[J].醫(yī)學綜述，2016，22（18）：3549-3553.

[7] ?Lens S， Alvarado E， Mario Z， et al. Effects of All-oral Anti-viral Therapy on HVPG and Systemic Hemodynamics in Patients with Hepatitis C Virus-associated Cirrhosis.[J]. Gastroenterology， 2017，153（5）：139-142.

[8] ?翟永貞， 岳陽陽， 丁德平，等. 血清前白蛋白聯(lián)合終末期肝病模型評分評估肝硬化失代償期患者預后的臨床價值[J]. 中華肝臟病雜志， 2017， 25（7）：123-127.

[9] ?黃春洋， 劉燕敏. 原發(fā)性膽汁性肝硬化預后判斷及其治療方案[J]. 臨床肝膽病雜志， 2016， 32（7）：1266-1272.

[10] ?Wan Z， Wu Y， Yi J， et al. Combining Serum Cystatin C with Total Bilirubin Improves Short-Term Mortality Prediction in Patients with HBV-Related Acute-On-Chronic Liver Failure[J]. Plos One， 2015，10（1）：e0116968.

（收稿日期：2019-12-20）