王慧鴿,程玲,賴娟,申燕軍
(1.中國中醫(yī)科學(xué)院望京醫(yī)院婦科,北京 100102; 2.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院腫瘤科,北京 100015)
宮頸癌是常見的婦科惡性腫瘤之一,其發(fā)病率在婦科疾病中位于第二位,僅次于乳腺癌,死亡率居第四位[1-2]。根據(jù)全世界的大數(shù)據(jù)分析,每年約有50萬初發(fā)宮頸癌患者,占全部腫瘤初發(fā)患者的5%,其中發(fā)展中國家的病例占80%以上[2]。我國每年宮頸癌初發(fā)病例約有13萬,占全球?qū)m頸惡性腫瘤新發(fā)患者的28%,患病年齡主要為40~60歲[3]。近年來許多研究發(fā)現(xiàn),宮頸惡性腫瘤的患病呈年輕化趨勢(shì)[4-6]。不同地區(qū)宮頸惡性腫瘤的發(fā)病率不同,鄉(xiāng)村、山區(qū)高于城市、平原,且在經(jīng)濟(jì)欠發(fā)達(dá)國家宮頸癌的發(fā)病率遠(yuǎn)高于發(fā)達(dá)國家[2]。目前宮頸惡性腫瘤的發(fā)病原因尚不完全清楚,可能與多因素之間相互作用有關(guān):①不良性行為。開始性生活年齡小,有幾個(gè)性伙伴或丈夫有幾個(gè)性伙伴。②月經(jīng)及分娩因素。月經(jīng)期間衛(wèi)生差,月經(jīng)期時(shí)間延長,結(jié)婚早生育較早,生孩子較多等。③性傳播相關(guān)疾病引起的炎癥,對(duì)宮頸部位的長期刺激。④吸煙。尼古丁能夠降低身體的免疫力,減少人乳頭瘤病毒的清除,使宮頸惡性腫瘤的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加。⑤長期服用避孕藥。服用避孕藥超過8年,宮頸腺癌的風(fēng)險(xiǎn)急劇增加。⑥免疫缺陷與抑制。感染人類免疫缺陷病毒和長期服用免疫抑制劑可增加宮頸惡性腫瘤的患病。⑦其他病毒感染[2]。宮頸癌缺乏特異性早期臨床表現(xiàn),更無典型的臨床癥狀和體征。故早發(fā)現(xiàn)對(duì)女性早期進(jìn)行積極治療有重要作用。但宮頸癌的早期診斷方法不理想,臨床發(fā)現(xiàn)時(shí)多數(shù)患者已為中晚期。目前,腫瘤標(biāo)志物的檢測(cè)已被廣泛應(yīng)用,其是一種無創(chuàng)、經(jīng)濟(jì)、便捷的實(shí)驗(yàn)室方法[7]。其中,血清甲胎蛋白(alpha-fetoprotein,AFP)、癌胚抗原(carcinoembryonic antigen,CEA)、糖類抗原(carbohydrate antigen,CA)199和CA125是臨床多見、關(guān)鍵的腫瘤標(biāo)志物[8-10]。但單一腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)的敏感性、特異性各異,而聯(lián)合檢測(cè)的敏感性、特異性均較單一檢測(cè)高。本研究旨在探討血清AFP、CEA、CA199和CA125聯(lián)合檢測(cè)在宮頸癌診斷中的價(jià)值。
1.1一般資料 收集2002年12月至2017年3月在中國中醫(yī)科學(xué)院望京醫(yī)院婦科就診的83例患者作為研究對(duì)象,排除妊娠期、哺乳期婦女、生殖道炎癥、嚴(yán)重肝腎功能障礙、嚴(yán)重心腦血管疾病及其他婦科合并癥患者,按照病理檢查結(jié)果分為宮頸癌組(43例)和宮頸上皮內(nèi)瘤變組(40例)。其中,宮頸癌組年齡34~68歲,中位年齡56歲;臨床分期按照國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟[11]分期:ⅠA期9例、ⅠB1期13例、ⅠB2期5例、ⅡA期2例、ⅡB期14例;病理類型:腺癌4例、鱗癌39例。宮頸上皮內(nèi)瘤變組年齡 24~65歲,中位年齡49歲;臨床分期按照世界衛(wèi)生組織[12]分級(jí)標(biāo)準(zhǔn):宮頸上皮內(nèi)瘤變Ⅰ級(jí)4例、Ⅱ級(jí)15例、Ⅲ級(jí)21例。
1.2檢測(cè)方法 術(shù)前1周內(nèi)清晨空腹抽取靜脈血4~6 mL。AFP、CEA采用化學(xué)發(fā)光微粒子免疫檢測(cè)法檢測(cè),試劑購自雅培貿(mào)易(上海)有限公司,按照說明書進(jìn)行操作。C199、CA125均采用電化學(xué)發(fā)光法檢測(cè),試劑購自雅培貿(mào)易(上海)有限公司,按照說明書進(jìn)行操作。其中,血清AFP的正常參考值為0~7 μg/L,CEA為0~5 μg/L,CA199為0~27 kU/L,CA125為0~35 kU/L。
1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理,計(jì)量資料不滿足正態(tài)性用中位數(shù)(四分位數(shù)間距)[M(P25,P75)]表示,組間比較采用秩和檢驗(yàn)。宮頸癌的敏感性及特異性評(píng)價(jià)采用受試者工作特征曲線(receiver operating characteristic curve,ROC曲線)分析。應(yīng)用Logistic回歸計(jì)算聯(lián)合診斷的概率P;用P繪制ROC曲線并計(jì)算曲線下面積(area under curve,AUC)。采用GraphPad Prism 6繪制ROC曲線。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
2.1兩組患者血清AFP、CEA、CA199、CA125水平比較 宮頸癌組患者血清AFP、CEA、CA199、CA125水平顯著高于宮頸上皮內(nèi)瘤變組(P<0.05)。見表1。
表1 兩組宮頸良惡性病變患者血清AFP、CEA、CA199、CA125的水平比較 [M(P25,P75)]
AFP:甲胎蛋白;CEA:癌胚抗原;CA:糖類抗原
2.2不同分期宮頸癌患者血清AFP、CEA、CA199、CA125水平比較 ⅠB2~ⅡB期宮頸癌患者血清 AFP、CEA、CA199、CA125表達(dá)水平均顯著高于ⅠA~ⅠB1期宮頸癌患者(P<0.01)。見表2。
表2 不同分期宮頸癌患者血清AFP、CEA、CA199、CA125水平比較 [M(P25,P75)]
AFP:甲胎蛋白;CEA:癌胚抗原;CA:糖類抗原
2.3各指標(biāo)在宮頸癌患者檢測(cè)中的價(jià)值 采用ROC曲線分析,血清AFP、CEA、CA199、CA125對(duì)宮頸癌患者均具有一定的檢測(cè)能力(P<0.01)。其中,CA125的AUC最大,AFP、CEA、CA199的檢測(cè)效能較弱,見圖1A、B、C、D。當(dāng)CA125的截?cái)嘀禐?9.6 mg/L時(shí),其靈敏度和特異度之和最大(表3,圖1D)。并用Logistic回歸計(jì)算聯(lián)合診斷的概率P;用P繪制ROC曲線并計(jì)算AUC為0.764,95%CI0.663~0.864(P=0.001),見圖2。
表3 各指標(biāo)ROC曲線下面積及截?cái)嘀?/p>
AFP:甲胎蛋白;CEA:癌胚抗原;CA:糖類抗原;ROC:受試者工作特征;AUC:曲線下面積
AFP:甲胎蛋白;CEA:癌胚抗原;CA:糖類抗原;ROC:受試者工作特征
ROC:受試者工作特征
宮頸癌的發(fā)病率極高,但其癥狀隱匿。大多數(shù)患者在就診時(shí)已為中晚期,失去手術(shù)機(jī)會(huì)。西方國家通過檢查、處理癌前病變,使宮頸惡性腫瘤得以控制,宮頸癌的發(fā)生率可通過密切篩查降低70%~90%[2]。在我國,絕大多數(shù)宮頸癌患者以陰道出血、陰道排液、疼痛為首要癥狀。陰道出血早期體現(xiàn)為接觸性出血,多發(fā)生于性活動(dòng)后,呈現(xiàn)不規(guī)則出血;陰道排液為不多、無臭,隨著癌組織壞死,進(jìn)而出現(xiàn)大量漿液性分泌物、排液增多。疼痛由腫瘤生長侵襲宮旁組織、累及盆壁、閉孔神經(jīng)引起。據(jù)悉,全球每年宮頸癌新發(fā)病例約有52萬例,死亡病例約27萬例[1]。故早發(fā)現(xiàn)、早診斷可提高對(duì)宮頸癌的診斷、預(yù)后監(jiān)測(cè)價(jià)值[13]。目前,常用的宮頸癌診斷方法有宮頸細(xì)胞涂片、液基細(xì)胞檢查及陰道鏡檢查。但陰道鏡取材活組織檢查會(huì)有漏診[14]。因此,探索可靠、敏感性、特異性較高的腫瘤分子標(biāo)志物對(duì)宮頸癌的早發(fā)現(xiàn)、積極診治及預(yù)后判定具有重要價(jià)值。血清學(xué)腫瘤標(biāo)志物具有便捷、創(chuàng)傷小、可以反復(fù)多次進(jìn)行、價(jià)低實(shí)用等優(yōu)點(diǎn)。其是可以反映癌癥的發(fā)生發(fā)展、侵襲轉(zhuǎn)移演變過程的一類化學(xué)物質(zhì)。同時(shí),它們也被看作是惡性腫瘤病灶在演變中生成,或腫瘤細(xì)胞受刺激后引起機(jī)體發(fā)生相應(yīng)反應(yīng)而生成的代謝物質(zhì)。血清腫瘤標(biāo)志物在健康成年人中幾乎為陰性,但它們?cè)谂咛ソM織中呈陽性。癌組織中的腫瘤標(biāo)志物表達(dá)水平遠(yuǎn)高于正常組織[15]。血清腫瘤標(biāo)志物在癌癥的早期篩查、臨床診斷、評(píng)估效果及預(yù)后隨訪等疾病診治流程中具有重要意義。若提高患者的早期癌癥篩查率就能大幅度提高患者的診斷及治愈率、延長癌癥患者的生存期。臨床上,常用的血清腫瘤標(biāo)志物有CEA、AFP、CA153、CA125、鱗狀細(xì)胞癌相關(guān)抗原等。但單一血清腫瘤標(biāo)志物的敏感性、特異性均較低。
AFP是一種腫瘤相關(guān)的糖蛋白,正常人血清AFP<20 μg/L。生理狀態(tài)下,其由胎兒肝臟合成,但出生2周后不再合成。肝臟惡變時(shí)AFP被激活,肝炎、肝細(xì)胞癌、胚胎腫瘤和肝樣胃癌AFP升高[16]。CEA是一類常見的多糖蛋白復(fù)合物腫瘤標(biāo)志物,在健康人群中幾乎檢測(cè)不到,在胚胎組織和癌組織中可檢測(cè)到其表達(dá)陽性[17-18]。CEA在結(jié)腸癌、宮頸癌、乳腺癌中表達(dá)顯著上調(diào),病情加重時(shí)CEA水平也提高[19]。CA199是一類消化道腫瘤相關(guān)糖蛋白類原,唾液酶化的乳-N-巖藻戊糖 Ⅱ,常在胰腺癌、胃癌和結(jié)直腸癌、婦科腫瘤等中表達(dá)上調(diào)[20-21]。CA125是一種糖蛋白,主要從上皮性卵巢癌抗原中檢出,并可被單克隆抗體結(jié)合。其在婦科腫瘤、腸癌、乳腺癌患者中水平升高。目前AFP、CEA、CA199、CA125與宮頸癌聯(lián)合輔助診斷的價(jià)值尚不明確。本研究結(jié)果顯示,宮頸癌組患者的血清AFP、CEA、CA199、CA125水平顯著高于宮頸上皮內(nèi)瘤變組(P<0.05),ⅠB2~ⅡB期宮頸癌患者血清 AFP、CEA、CA199、CA125表達(dá)水平均顯著高于ⅠA~ⅠB1期患者(P<0.01)。這與許琳等[22]的結(jié)果相似。本研究通過應(yīng)用ROC曲線評(píng)價(jià)AFP、CEA、CA199、CA125的診斷意義,AUC為重要的診斷評(píng)價(jià)指標(biāo)。當(dāng)AUC<0.5時(shí),表示該標(biāo)志物無診斷意義;AUC>0.7時(shí),提示診斷意義較大,且AUC越大,診斷意義越大。本研究結(jié)果顯示,CA125的AUC最高,其次為AFP、CEA、CA199,提示CA125在宮頸癌診斷中具有重要的價(jià)值。
理想狀態(tài)下,腫瘤標(biāo)志物應(yīng)具有高特異性和敏感性的特點(diǎn),但現(xiàn)階段常見的單一腫瘤標(biāo)志物具有一定的局限性,難以達(dá)到上述要求,因此可選擇幾種腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢查[23]。本研究以CA125為主的標(biāo)志物聯(lián)合CEA、CA199、AFP進(jìn)行檢測(cè),結(jié)果顯示聯(lián)合檢測(cè)的AUC為0.764,95%CI0.663~0.864(P<0.05),且AUC面積越大,診斷的準(zhǔn)確性越高,提示聯(lián)合檢測(cè)能提高宮頸癌診斷的準(zhǔn)確性。這對(duì)宮頸癌患者的早發(fā)現(xiàn)、早治療具有重要意義[24]。
本研究具有一定的局限性,其納入樣本量較少,今后可擴(kuò)大樣本量,進(jìn)一步深入分析CA125、CA199、CEA、AFP等腫瘤標(biāo)志物與相關(guān)影像學(xué)檢查在宮頸癌診斷中的意義,并深入探討腫瘤標(biāo)志物對(duì)宮頸癌療效及預(yù)后價(jià)值的判斷,得出更有參考價(jià)值的結(jié)論,指導(dǎo)臨床檢查及治療,廣泛應(yīng)用于臨床。