劉樹元，汪 茜，邢 令，毛漢丁，趙金寶 綜述 宋 青 審校

人體暴露在高溫(高濕)環(huán)境和(或)劇烈運動一定時間后，如果吸熱-產(chǎn)熱-散熱構(gòu)成的熱平衡被破壞，機體局部或全身熱蓄積超過體溫調(diào)節(jié)的代償限度時會出現(xiàn)一系列病理生理變化，表現(xiàn)為由輕及重的連續(xù)過程，統(tǒng)稱為中暑(heat illness)[1]。根據(jù)中暑的最新分級建議[2]，分為輕度中暑(先兆中暑)、中度中暑(熱衰竭)和重度中暑(熱射病)。熱射病是中暑最嚴重的類型，又分為經(jīng)典型熱射病(classic heat stroke，CHS)和勞力型熱射病(exertional heat stroke，EHS)[3]。CHS好發(fā)于體溫調(diào)節(jié)能力不足者(如年老體弱者)、特定環(huán)境(如熱浪期間的老年人、封閉車廂中的兒童)、特定著裝或特殊工作者(如救火隊員、坦克兵等)，在以往的研究中關(guān)注比較多；而EHS好發(fā)于既往健康的年輕人，如訓練或比賽中的運動員、軍事人員等。EHS具有起病急、進展快，早期誤診率高、后期治療困難的特點，不僅病死率高，對于家庭和社會的影響也更大，應(yīng)引起足夠的關(guān)注。

1 EHS流行病學與救治現(xiàn)狀

熱射病以核心溫度升高>40 ℃和中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常為特征(如精神狀態(tài)改變、抽搐或昏迷)，并伴有嚴重的多器官功能損傷，具有較高的病死率[3]。CHS在人群中的發(fā)病情況主要與夏季熱浪明顯相關(guān)，不同國家和地區(qū)報道的發(fā)病率和病死率差別較大[4-9]。CHS熱浪期間總的人群發(fā)病率為(17.6～26.5)/10萬，2003年歐洲熱浪造成至少7萬人死亡。然而，關(guān)于EHS的流行病學資料卻很少，小規(guī)模調(diào)查研究顯示，EHS在高強度運動所導致的中暑中所占比例為8.6%～18%，合并低血壓時病死率>30%[8-11]。而實際上EHS的發(fā)病率可能較文獻報道的要高，因為現(xiàn)在越來越多地認識到，發(fā)生在長跑運動中的突發(fā)意識障礙甚至猝死的第一位原因可能是EHS，而非心血管意外，這些患者在以往極少診斷為EHS[12，13]。

2 過高熱的直接損傷

目前認為，熱暴露過程中引起體溫過高的主要機制是產(chǎn)熱與散熱失衡，以及體溫調(diào)節(jié)障礙。環(huán)境高溫、劇烈運動都會使產(chǎn)熱迅速增加，如果超出了機體的散熱能力，可導致核心溫度迅速升高。而體溫調(diào)節(jié)障礙一方面可能與下丘腦視前區(qū)(preoptic anterior hypothalamus，POAH)功能受損有關(guān)[18，19]，但是目前沒有觀察到POAH在熱應(yīng)激時發(fā)生組織學損傷的證據(jù)；另一方面可能與內(nèi)毒素經(jīng)腸道受損黏膜滲漏進入循環(huán)引起體溫調(diào)節(jié)點上調(diào)有關(guān)。

熱射病所導致的嚴重器官損傷，最初可能主要來自細胞的直接熱損傷，常以核心溫度來反映熱損傷的風險。然而，迄今為止仍不清楚人類所能耐受的最高核心溫度的閾值。人類研究和動物實驗均發(fā)現(xiàn)，核心溫度的安全閾值在不同個體間存在較大差異，而且不同器官的耐受閾值可能也不一樣。經(jīng)過熱習服的長跑運動員在運動中直腸溫度可高達42.7 ℃而不發(fā)生熱射病[20]，而未經(jīng)習服者在41 ℃即可出現(xiàn)嚴重的多器官損傷[21]。小腦浦肯野細胞對熱應(yīng)激特別敏感，熱射病患者磁共振成像可顯示出小腦萎縮信號[22]。而嚴重的中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙(如昏迷)常與腦水腫有關(guān)，影像學表現(xiàn)為灰-白質(zhì)分界不清[23]。多數(shù)研究觀察到，當核心溫度達到40 ℃時就可能引起內(nèi)臟血流減少，當核心溫度超過41～42 ℃時常會出現(xiàn)明顯的器官損傷[24，25]。體外實驗及尸檢提示，細胞熱損傷的主要形式是變性、壞死和凋亡[26，27]。

熱損傷的嚴重程度不僅取決于熱應(yīng)激的強度，還取決于持續(xù)時間和個體的耐受性[28，29]?，F(xiàn)在仍然缺乏評價機體熱損傷風險的可靠指標。動物研究發(fā)現(xiàn)，在持續(xù)的熱暴露過程中，機體的核心溫度變化有三個時相：(1)最初表現(xiàn)為體溫迅速升高；(2)之后進入平臺期；(3)再次出現(xiàn)體溫快速升高[30]。其中平臺期反映的是機體針對熱應(yīng)激做出的適應(yīng)性調(diào)整和代償性反應(yīng)，如果機體不能有效代償熱應(yīng)激，體溫將會進入第三期，從而導致廣泛的器官損傷。這種體溫反應(yīng)在實驗動物模型中具有較好的重復性，但人類是否也存在類似的體溫變化尚不清楚，推測可能也存在相似的機制。如果能在第三期之前啟動有效的降溫措施，將大大提高救治成功率。

3 失控的炎性反應(yīng)與器官損傷

在EHS救治過程中，有多達1/3的患者在經(jīng)過有效的降溫治療之后病情仍在進展，出現(xiàn)進行性多器官功能損傷，嚴重的病例受累器官多達八九個之多[7，31，32]。這一現(xiàn)象很難通過高熱的直接損傷來解釋。目前認為，由于熱應(yīng)激(和常常合并存在的低灌注)激活了一系列復雜的級聯(lián)炎性反應(yīng)通路，會導致嚴重的全身炎性反應(yīng)綜合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)[33，34]。后者或許能部分地解釋為何降溫后仍有許多患者進一步加重，同時也提示熱射病患者體溫下降并不能作為病情好轉(zhuǎn)的標志?，F(xiàn)已認識到，SIRS無論在熱射病器官損傷還是修復中均發(fā)揮了重要作用[33-35]。

研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)毒素血癥是誘導SIRS的重要機制，細胞因子、趨化因子和其他炎性介質(zhì)的增加可能是免疫系統(tǒng)針對內(nèi)毒素應(yīng)答的結(jié)果[3，4，36-38]。當機體暴露于熱環(huán)境時，心血管系統(tǒng)會代償性地減少內(nèi)臟(主要是腸道)血流，增加大腦和肌肉血流以增加供氧，增加皮膚血流以利于散熱。但是如果同時存在心血管調(diào)節(jié)功能障礙和有效循環(huán)血量不足，持續(xù)的內(nèi)臟血流減少會導致腸道上皮細胞屏障受損，通透性增加，腸道細菌及內(nèi)毒素容易“滲漏”進入循環(huán)系統(tǒng)，這可能是運動熱應(yīng)激產(chǎn)生內(nèi)毒素血癥的主要機制[37，38]。此外，運動熱應(yīng)激狀態(tài)下機體對于內(nèi)毒素清除能力的下降也是內(nèi)毒素血癥的原因[39]。如果熱應(yīng)激過強則導致大量內(nèi)毒素入血可以刺激免疫系統(tǒng)產(chǎn)生過多的細胞因子，通過復雜的細胞因子網(wǎng)絡(luò)作用于體溫調(diào)節(jié)中樞，或者直接導致器官損傷[40]。

細胞因子作為一種免疫調(diào)節(jié)劑，現(xiàn)已證實其在循環(huán)中的高水平與熱射病患者不良預后有關(guān)，EHS時涉及的細胞因子包括IL-1α、IL-1β、IL-1RA、IL-6、sIL-6R、IL-8、IL-10、IL-12、IFN-γ、TNF-α及sTNFR等。其中研究最多的是IL-6，絕大多數(shù)EHS患者中都能觀察到IL-6升高，并且對嚴重程度具有一定的預測價值[41]。在熱射病動物實驗中，剔除IL-6基因的小鼠與野生型相比較，病死率更高，這提示IL-6可能有抗炎的保護作用[42]。sIL-6R可以起到IL-6激動藥或拮抗藥的作用，其作用取決于其與IL-6的比例[43]，所以IL-6在熱射病病程中某一時間點的實際作用很難確定。除了IL-6之外，我們對于其他細胞因子在熱射病進展或轉(zhuǎn)歸中作用的認識同樣局限，需要進一步的研究來確定細胞因子發(fā)揮作用的時間過程以及在細胞環(huán)境中相互作用的復雜網(wǎng)絡(luò)，以揭示SIRS在器官功能進展中的作用。

4 嚴重的凝血紊亂與DIC

熱射病引起的細胞損傷、多器官功能障礙，以及死亡均與過度激活的凝血功能及彌散性血管內(nèi)凝血(disseminated intravascular coagulation，DIC)密切相關(guān)[9，44]。熱射病相關(guān)的凝血功能紊亂包括從無癥狀的凝血指標異常，到皮膚黏膜的散在出血點或瘀斑，再到致命性內(nèi)臟出血和DIC的全部過程[45，46]。研究發(fā)現(xiàn)，EHS患者凝血系統(tǒng)損害在發(fā)病數(shù)小時即可出現(xiàn)，且進展迅速，嚴重者可快速進展為DIC，死亡風險可進一步升高[7]。有三項前瞻性多中心注冊研究評價了DIC對熱射病患者預后的意義，匯總數(shù)據(jù)的多元回歸分析顯示，熱射病醫(yī)院病死率與DIC存在顯著相關(guān)性(比值比為2.16)，病死率隨著DIC評分的增加而惡化[47]。

熱射病患者發(fā)生嚴重凝血紊亂的確切機制仍不完全清楚。血管內(nèi)皮熱損傷被認為是啟動凝血過程的主要機制[46，48]。血管內(nèi)皮控制血管張力和通透性，維持凝血和抗凝之間的平衡。大量炎性因子和腸源性內(nèi)毒素也是促進內(nèi)皮損傷的重要因素[49]。動物實驗表明，凝血過程可能由組織因子/Ⅶ因子途徑啟動[50，51]，其過程受多種細胞因子調(diào)控。組織因子的表達可由IL-1α、L-1β、IL-6、IL-8、TNF、白血病抑制因子、IFN-γ和單核細胞趨化蛋白(MCP)1刺激，而TGF-β、IL-4、IL-10、IL-13抑制該蛋白[52]。另外，血小板在熱暴露(43～44 ℃)下過度激活和聚集也是凝血紊亂的重要機制，這是一個不可逆的過程，而且在患者體溫得到控制之后可能仍在持續(xù)[53]，這可部分地解釋為何凝血異常在降溫后的數(shù)天內(nèi)仍會繼續(xù)惡化的原因[25，45]。

5 對熱射病救治策略的思考

高熱對組織細胞的損傷作用取決于三個方面：熱應(yīng)激的強度、持續(xù)時間及患者的耐受性，而不同器官、組織和細胞可能具有不同的熱耐受性，其中耐受性較差的可能是神經(jīng)細胞、肝細胞和腸道上皮細胞，因而在發(fā)病早期即可受累[3，14]。運動或訓練前的疾病狀態(tài)(基礎(chǔ)疾病、失眠、發(fā)熱、腹瀉等)可導致器官的耐受閾值降低，從而更容易發(fā)病。然而目前臨床上應(yīng)對高熱引起的組織器官損傷的干預措施仍未取得突破性進展，快速降溫仍是EHS早期治療最有效方法[8，32]。初始降溫治療的目標是盡快將體溫降至安全閾值以下，以最大程度地保護器官。部分學者認為，如果能在發(fā)病的10 min內(nèi)做到快速有效降溫，EHS可以不出現(xiàn)死亡[54]。目前，在降溫方面廣泛接受的認識是[3]：一是早期降溫，越早越好，最佳節(jié)點是體溫曲線進入第三期之前；二是有效降溫，使核心溫度盡快下降并維持在39 ℃以下[55]；三是持續(xù)降溫，因為多數(shù)患者在停止降溫后可迅速恢復至高熱狀態(tài)。

盡管SIRS和免疫損傷在EHS多器官損傷中發(fā)揮著重要作用，但EHS相關(guān)的SIRS可能不具有特異性，這一點類似于創(chuàng)傷和感染相關(guān)的SIRS[3，17]。目前臨床上仍缺乏免疫調(diào)理治療的靶點和特異性干預手段，而仍以對癥和支持治療為主。免疫調(diào)理治療可能是今后研究探索的方向之一。凝血功能紊亂和DIC是EHS臨床救治中的難點，然而關(guān)于熱射病凝血功能紊亂的治療方面目前尚缺乏大規(guī)模的臨床研究，國內(nèi)熱射病專家普遍接受的觀點是，熱射病的治療不能僅強調(diào)降溫而忽視了早期針對凝血功能紊亂的干預，應(yīng)根據(jù)患者的凝血狀態(tài)在盡早的時間內(nèi)啟動必要的補凝和抗凝治療。