王耀霆，張浩沖，趙 斌，白曉東，邢更彥

股骨頭缺血性壞死(osteonecrosis of the femoral head，ONFH)是由血液供應(yīng)不足引起的破壞性骨病[1]，應(yīng)用激素是導(dǎo)致股骨頭壞死的主要原因之一[2]。對(duì)于移植術(shù)后的患者，由于需要應(yīng)用激素，因此眾多患者都受到股骨頭壞死的影響。同時(shí)大多移植術(shù)后的患者不能耐受手術(shù)[3]，因此尋求一種非手術(shù)治療方法，對(duì)于移植術(shù)后的ONFH患者至關(guān)重要。體外沖擊波療法以無(wú)創(chuàng)、安全等特點(diǎn)，被眾多學(xué)者所重視[4-8]。本研究擬評(píng)估體外沖擊波療法(extracorporeal shock wave therapy，ESWT)減輕移植術(shù)后ARCOⅠ期、Ⅱ期和Ⅲ期股骨頭缺血性壞死患者的疼痛，減緩骨內(nèi)損害進(jìn)程的作用。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象 選取2015-07至2016-06就診于解放軍總醫(yī)院第三醫(yī)學(xué)中心診斷為ONFH的移植術(shù)后患者，年齡45～65歲，體重45～101 kg，身高150～175 cm。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)為ARCOⅠ期、Ⅱ期和Ⅲ期股骨頭缺血性壞死。排除標(biāo)準(zhǔn)包括骨骼不成熟、Ⅳ期ARCO期病變、當(dāng)前或以前受過(guò)感染、有心血管和腫瘤疾病、植入過(guò)起搏器。最終共有36例患者符合納入標(biāo)準(zhǔn)，并被納入本研究(表1)?；颊咭浦驳脑l(fā)病為多囊腎病、慢性腎盂腎炎、糖尿病腎病三種，移植種類為腎移植，目前激素使用狀態(tài)CsA+Aza+Pred三聯(lián)免疫抑制。所有患者均已簽署知情同意書，同意參與本研究。治療前評(píng)估包括完整的病史和體檢、核磁共振成像和病變髖骨的X線片。其他因素包括客觀的活動(dòng)限制、移動(dòng)能力和開展日常生活活動(dòng)的能力。

特性ARCOⅠ(n=10)ARCOⅡ(n=11)ARCOⅢ(n=15)年齡(歲)49.3±11.952.7±14.645.9±14.1性別(n;%) 男7(70.0)9(81.8)7(46.7) 女3(30.0)2(18.2)8(53.3)癥狀持續(xù)時(shí)間(n;%)4.3(2.4)9.3(4.6)14.7(5.9)

1.3 沖擊波治療 本實(shí)驗(yàn)使用沖擊波治療儀為中國(guó)深圳惠康公司生產(chǎn)的電磁式體外沖擊波治療機(jī)(CHINA，HK-ESWO-A)進(jìn)行治療。沖擊波在X線引導(dǎo)下聚焦在股骨頭壞死骨周圍(邊緣)。治療區(qū)域用耦合凝膠預(yù)處理，以使裝置頭部和皮膚之間界面處沖擊波能量的損失最小化。

所有ESWT手術(shù)都是在沒(méi)有全身或局部麻醉的情況下進(jìn)行的。給藥醫(yī)師在用體外沖擊波療法治療各種肌肉骨骼疾病方面有豐富的經(jīng)驗(yàn)。每個(gè)療程包括5次治療，每次治療進(jìn)行1200～1500次沖擊，間隔24～48 h。在ESWT治療后，患者需按醫(yī)囑拄拐行走，并且在兩個(gè)月內(nèi)不可使病變肢體負(fù)重。沒(méi)有對(duì)任何患者進(jìn)行其他治療(圖1、圖2)。

1.4 評(píng)價(jià)指標(biāo) 隨訪檢查分別安排在第3、6、12、24個(gè)月。臨床評(píng)估包括視覺(jué)模擬評(píng)分法(visual analogue scale，VAS)、哈里斯(Harris)髖關(guān)節(jié)評(píng)分、角色和莫茲利評(píng)分(roles and maudsleyscore,RMS)。在隨訪過(guò)程中，對(duì)于需要進(jìn)行全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)的患者，定義為沖擊波治療失敗。

圖1 治療前調(diào)整水囊大小ESWT第二焦點(diǎn)應(yīng)處于壞死病變區(qū)域中心

圖2 患者治療圖像

RMS是一個(gè)4分制主觀疼痛和活動(dòng)限制評(píng)估，已被廣泛用于評(píng)估ESWT后的結(jié)果。在這個(gè)量表上，1分為“優(yōu)秀”結(jié)果，患者沒(méi)有癥狀。2分為“良好”結(jié)果，患者情況比治療前有顯著改善，并對(duì)結(jié)果感到滿意。3分為“一般”的結(jié)果，患者情況比治療前有所改善，并對(duì)治療結(jié)果部分滿意。4分表示“差”結(jié)果，患者癥狀與治療前相同或更差，并且對(duì)治療結(jié)果不滿意。在本研究中，在研究過(guò)程中的任何時(shí)候，患者需要做全髖關(guān)節(jié)置換也被視為“不良”結(jié)果。

在治療前和治療后3、6、12和24個(gè)月拍攝前后和側(cè)位X線片。用髖關(guān)節(jié)平片評(píng)估病變的大小、軟骨下骨塌陷的程度和髖關(guān)節(jié)的退行性改變。在治療前、治療結(jié)束后6和12個(gè)月使用軸向、冠狀、矢狀T1和T2加權(quán)掃描、ST1R和T2脂肪飽和序列進(jìn)行磁共振成像，此后每年進(jìn)行一次。用這些圖像測(cè)量病變的大小、評(píng)估股骨頭的一致性、新月征的存在和/或髖關(guān)節(jié)的退行性改變，目的是根據(jù)ARCO分期對(duì)患者的髖關(guān)節(jié)進(jìn)行分期。射線照相評(píng)估和臨床檢查分別由兩名獨(dú)立的放射科醫(yī)師和兩名不參與治療程序的臨床醫(yī)師進(jìn)行。每個(gè)不一致的評(píng)估都會(huì)經(jīng)過(guò)討論，并以協(xié)商一致的方式做出決定。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。療效終點(diǎn)的定義為: VAS降低，Harris 髖關(guān)節(jié)評(píng)分提高，RMS降低，ARCO分期下降或穩(wěn)定。

對(duì)所有ARCO分期組運(yùn)用描述性統(tǒng)計(jì)。用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)比較每個(gè)ARCO不同分期組中治療前和預(yù)定隨訪時(shí)間點(diǎn)之間VAS疼痛評(píng)分和Harris 髖關(guān)節(jié)評(píng)分的平均變化。采用單因素方差分析評(píng)估三組在不同隨訪期的VAS疼痛評(píng)分和Harris 髖關(guān)節(jié)評(píng)分是否有顯著差異。分別用曼-惠特尼(Mann-whitney)U檢驗(yàn)與威爾科克森符號(hào)秩(Wilcoxon)檢驗(yàn)比較治療前和治療后各項(xiàng)評(píng)估之間，以及每個(gè)評(píng)估時(shí)間組之間的RMS變化。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

在隨訪中，有10例治療失敗，其中3例在3個(gè)月隨訪前，1例在12個(gè)月隨訪前，4例在24個(gè)月隨訪前，2例在24個(gè)月后。所有治療失敗的受試者都處于ARCOⅢ期。治療失敗后沒(méi)有繼續(xù)隨訪。因此，筆者在第一次隨訪(治療后3個(gè)月)時(shí)評(píng)估了33例髖關(guān)節(jié)，在第二次隨訪(治療后6個(gè)月)時(shí)評(píng)估了32例髖關(guān)節(jié)，在第三次隨訪(治療后12個(gè)月)時(shí)評(píng)估了28例髖關(guān)節(jié)，在最后一次隨訪(治療后24個(gè)月)時(shí)評(píng)估了26例髖關(guān)節(jié)。

2.1 VAS、Harris髖關(guān)節(jié)評(píng)分 在所有隨訪期間，ARCO Ⅰ期患者的VAS明顯優(yōu)于治療前(均P<0.001)。在ARCO Ⅱ期和Ⅲ期組中，僅在ESWT治療后的第三次(治療后12個(gè)月)和第四次(治療后24個(gè)月)隨訪時(shí)間點(diǎn)觀察到VAS顯著下降(表2)。相反，三組患者的Harris髖關(guān)節(jié)評(píng)分在各隨訪時(shí)間點(diǎn)上與治療前相比差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.001)，但是值得注意的是，ARCOⅠ期患者從第一次隨訪時(shí)間點(diǎn)(治療后3個(gè)月)中就觀察到了滿意的效果(Harris髖關(guān)節(jié)評(píng)分>75)，而在另外兩組中，僅從第二次隨訪時(shí)間(治療后6個(gè)月)中觀察到了滿意的效果。

在第二次隨訪時(shí)間(治療后6個(gè)月)，ARCO Ⅰ期組的VAS明顯低于ARCOⅡ期組(P=0.016)，但是在所有隨訪時(shí)間點(diǎn)，ARCOⅠ期組的VAS明顯低于ARCOⅢ期組(表2)。

ARCO Ⅰ期組患者在第二次隨訪時(shí)間點(diǎn)(治療后6個(gè)月)的Harris評(píng)分明顯優(yōu)于ARCOⅡ期組(P=0.02)，在第一次(治療后3個(gè)月)和第二次隨訪時(shí)間(治療后6個(gè)月)的Harris髖評(píng)分明顯優(yōu)于ARCOⅢ期組(分別為P=0.009和P=0.007)。

在任何隨訪時(shí)間點(diǎn)，ARCOⅡ期和Ⅲ期組的平均VAS評(píng)分和Harris髖關(guān)節(jié)評(píng)分均未觀察到顯著差異。

2.2 角色和莫茲利評(píng)分 在治療前評(píng)估中，所有患者在主觀四分RMS中將病變髖關(guān)節(jié)狀況評(píng)定為“4”(差)。在各種隨訪中治療失敗的10例ARCO Ⅲ期患者被定義為“4”(差)結(jié)果。與治療前相比，沒(méi)有患者報(bào)告癥狀惡化。ARCOⅠ期組和Ⅱ期組患者在第二次隨訪時(shí)間點(diǎn)差異顯著(P=0.004)。在所有隨訪時(shí)間點(diǎn)上，ARCOⅠ期組和Ⅱ期組患者的療效均明顯優(yōu)于ARCO Ⅲ期組患者?？偟膩?lái)說(shuō)，在治療后3個(gè)月的隨訪中，ARCOⅠ期組的10例中有6例(60.0%)，Ⅱ期組的11名患者中有5例(45.5%)、Ⅲ期組的15例中有3例(20.0%)的RMS為1分(優(yōu)秀結(jié)果)或2分(良好結(jié)果)；在6個(gè)月的隨訪中，ARCOⅠ期組的所有10例(100.0%)、Ⅱ期組的11例中的8例(72.7%)、Ⅲ期組的15例中的4例(26.7%)報(bào)告了優(yōu)秀或良好的結(jié)果；在12個(gè)月和24個(gè)月的隨訪中，Ⅰ期組的所有10例(100%)、Ⅱ期組的11例中的9例(81.8%)、Ⅲ期組的15例中的4例(26.7%)報(bào)告了優(yōu)秀或良好的結(jié)果。

分期基線3個(gè)月6個(gè)月12個(gè)月24月ARCOⅠ期 VAS6.7±1.24.4±2.52.6±0.92.0±0.80.9±0.9 Harris42.5±14.983.1±14.989.8±4.988.9±5.189.6±3.9ARCOⅡ期 VAS6.7±2.65.4±2.74.7±2.42.9±2.72.5±2.4 Harris46.3±22.171.5±11.182.0±8.482.3±9.681.6±10.6ARCOⅢ期 VAS7.2±2.07.1±2.14.9±3.44.0±2.62.6±1.9 Harris42.2±17.559.7±18.375.3±13.882.1±11.283.8±11.7

VAS.視覺(jué)模擬評(píng)分法；Harris.哈里斯髖關(guān)節(jié)評(píng)分

2.3 ARCO分期變化 在所有的隨訪時(shí)間點(diǎn)，病變?cè)赬線片和磁共振圖像上沒(méi)有或只有很小的變化。盡管臨床有所改善，但在治療前已被分級(jí)為ARCO Ⅰ期和Ⅱ期的病變既沒(méi)有退行也沒(méi)有進(jìn)展。然而，在15例ARCOⅢ期患者中，有10例出現(xiàn)了臨床惡化，患者需要進(jìn)行全髖關(guān)節(jié)置換。

2.4 不良反應(yīng) 在所有患者中，ESWT治療后僅有一例出現(xiàn)輕微不良反應(yīng)，暫時(shí)性軟組織腫脹和輕微瘀傷，經(jīng)休息后好轉(zhuǎn)，無(wú)后遺改變。余未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)。

3 討 論

股骨頭缺血性壞死的髖部通常會(huì)惡化，股骨頭塌陷，最終導(dǎo)致關(guān)節(jié)破壞，需要進(jìn)行關(guān)節(jié)置換術(shù)[9, 10]。Ohzono等[11]報(bào)道，如果病變存在股骨頭的承重表面5年，94%～100%病例出現(xiàn)股骨頭塌陷情況。早期股骨頭缺血性壞死的非手術(shù)治療方法包括保護(hù)性負(fù)重和物理治療，如PEMFs或聚焦ESWT。PEMFs可通過(guò)促進(jìn)新血管形成和新骨的形成來(lái)增強(qiáng)愈合過(guò)程[12, 13]。ESWT運(yùn)作的確切機(jī)制仍然未知。在小鼠中，ESWT調(diào)節(jié)內(nèi)皮生長(zhǎng)因子和骨形態(tài)發(fā)生蛋白-2的表達(dá)。Ma等[14]假設(shè)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子可能對(duì)沖擊波治療有積極作用，因?yàn)檠軆?nèi)皮生長(zhǎng)因子是血管內(nèi)皮細(xì)胞的特異促有絲分裂因子，刺激內(nèi)皮細(xì)胞增殖，促進(jìn)新生血管形成，增加血管通透性。骨形態(tài)發(fā)生蛋白-2在用ESWT治療的股骨頭中表達(dá)的增加是一個(gè)關(guān)鍵因素，因?yàn)楣切螒B(tài)發(fā)生蛋白-2是骨發(fā)育和修復(fù)的關(guān)鍵介質(zhì)，具有動(dòng)員骨祖細(xì)胞的能力，從而促進(jìn)成骨細(xì)胞分化過(guò)程并導(dǎo)致骨形成[15]。Wang等[16]證明了沖擊波局部機(jī)械刺激可以反映股骨頭缺血性壞死髖關(guān)節(jié)血管生成、成骨和抗缺血的全身效應(yīng)。Hausdorf等[17]發(fā)現(xiàn)，在臨床研究中使用的沖擊波能量似乎足以在血管和骨頭生長(zhǎng)方面產(chǎn)生生物反應(yīng)。ESWT能減輕疼痛，改善髖關(guān)節(jié)功能，從而改善股骨頭缺血性壞死患者的生活質(zhì)量，并在疾病早期取得更好的效果(ARCOⅠ期和Ⅱ期)[18-22]。在文獻(xiàn)[23]中，一些研究比較了股骨頭缺血性壞死的非手術(shù)治療和手術(shù)治療。一項(xiàng)調(diào)查顯示，ESWT似乎比髓芯減壓和非血管化骨移植更有效。而ESWT和阿侖膦酸鈉可能通過(guò)多種機(jī)制在早期股骨頭缺血性壞死中發(fā)揮協(xié)同作用[24]。

但是，目前有關(guān)于ESWT治療ONFH的研究，其目標(biāo)人群往往是僅患有ONFH，而其他一般情況良好的患者。事實(shí)上，對(duì)于移植術(shù)后的ONFH患者，由于其自身?xiàng)l件較差，無(wú)法耐受手術(shù)治療，因此探究一種非手術(shù)療法的意義十分重大，但是國(guó)內(nèi)外對(duì)此鮮有研究。

對(duì)于移植術(shù)后的患者，應(yīng)用ESWT治療股骨頭壞死的治療效果大致與單獨(dú)患有ONFH的患者相同。15例ARCOⅢ期患者中有10例在隨訪期間治療失敗，原因是髖痛病的持續(xù)存在和功能限制，需要進(jìn)行手術(shù)治療。這些受試者RMS較差，在6個(gè)月的隨訪時(shí)間內(nèi)，ARCOⅠ期組的所有患者和Ⅱ期組的11例受試者中的8例(72.7%)報(bào)告了優(yōu)秀或良好的結(jié)果。相反，在隨訪評(píng)估中，15例Ⅲ期組患者中只有4例獲得了良好的結(jié)果，沒(méi)有一例患者報(bào)告了良好的結(jié)果。

此外，筆者觀察到，僅在ARCOⅠ期患者的短期、中期和長(zhǎng)期隨訪中，平均視覺(jué)模擬評(píng)分顯著降低，而在所有隨訪時(shí)間點(diǎn)，與所有治療組的治療前值相比，Harris髖關(guān)節(jié)評(píng)分顯示出統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著提高。因此，骨壞死進(jìn)展似乎是決定疼痛的主要因素，但疼痛并不是影響股骨頭缺血性壞死患者髖關(guān)節(jié)功能的唯一原因。最后，在隨訪期間，ESWT治療的早期股骨頭缺血性壞死(ARCO Ⅰ期和Ⅱ期)的所有股骨頭X線學(xué)和MRI改變極小，但總體上臨床有所改善。因此，隨著股骨頭缺血性壞死自然史的進(jìn)展，ESWT早期(ARCOⅠ期和Ⅱ期)的有益效果是明顯的，即所涉及的股骨頭缺血性壞死面積沒(méi)有增加，其程度也沒(méi)有惡化。此外，患者的臨床癥狀有所緩解，這在ESWT治療6個(gè)月后最為明顯。

當(dāng)然，這項(xiàng)研究存在一定的局限性，如患者數(shù)量較少，缺乏對(duì)照組。然而，移植術(shù)后股骨頭缺血性壞死的患者較少，且很難進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。另外，一些患者之前接受了不同方法的治療，并且在ESWT開始治療之前沒(méi)有很大的差距，如表1所示。鑒于移植術(shù)后股骨頭缺血性壞死患者的增多，應(yīng)就ESWT治療股骨頭缺血性壞死的有效性進(jìn)行大樣本、多中心、隨機(jī)雙盲研究，以獲得更為可靠的數(shù)據(jù)，用于指導(dǎo)臨床工作。