韋成厚，韓立薇，張婧

(廣東省計(jì)劃生育?？漆t(yī)院 婦科，廣東 廣州 510600)

多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)是育齡期女性最常見的內(nèi)分泌與代謝紊亂性疾病，而排卵障礙是此類患者生育期不孕面臨的最大難題。臨床各種促排卵治療是PCOS患者助孕的一線方法。研究表明，子宮內(nèi)膜容受性狀態(tài)是影響PCOS患者促排卵治療后妊娠結(jié)局的關(guān)鍵因素，而卵泡成熟期子宮內(nèi)膜厚度、內(nèi)膜下血流、內(nèi)膜容積則是評(píng)價(jià)子宮內(nèi)膜容受性狀態(tài)的可靠指標(biāo)[1-2]。目前對(duì)薄型子宮內(nèi)膜最常用的干預(yù)方法為雌激素補(bǔ)充治療。近年來，芬嗎通雌激素是微粒化的17β-雌二醇，既可口服也可經(jīng)陰道用藥，被用作取代常規(guī)用的補(bǔ)佳樂作為雌激素的替代治療藥物[3]。本研究探討芬嗎通雌激素預(yù)處理治療PCOS不孕的效果。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象選取2017年至6月至2019年3月于廣東省計(jì)劃生育?？漆t(yī)院婦科門診治療的60例PCOS不孕患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)按照2003年鹿特丹標(biāo)準(zhǔn)診斷PCOS患者；(2)促排卵周期中人絨毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotropin，HCG)日(卵泡直徑≥18 mm)子宮內(nèi)膜厚度<7 mm的薄型子宮內(nèi)膜不孕患者；(3)子宮輸卵管造影提示雙側(cè)輸卵管通暢；(4)近3個(gè)月內(nèi)未服用任何激素類藥物；(5)排除其他內(nèi)分泌疾病；(6)B超檢查子宮未見發(fā)育異常或器質(zhì)性病變；(7)男方精液常規(guī)正常。所有參與本研究的患者均簽署知情同意書。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過。按隨機(jī)數(shù)表法將患者分為補(bǔ)佳樂組和芬嗎通組，每組30例。兩組年齡、不孕年限、體質(zhì)量指數(shù)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。見表1。

表1 兩組一般情況比較

1.2 治療方法補(bǔ)佳樂組患者于月經(jīng)周期的第3天(閉經(jīng)者黃體酮撤藥出血后第3天)開始口服補(bǔ)佳樂(拜耳醫(yī)藥保健有限公司廣州分公司，批準(zhǔn)文號(hào)J20171038；每片含戊酸雌二醇1 mg)，每次2 mg，每日1次，11 d后加服黃體酮膠囊(浙江仙琚制藥股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)H20041902)，每次200 mg，每日1次，服藥共21 d后停藥，等待月經(jīng)來潮后進(jìn)入下個(gè)治療周期。芬嗎通組患者均于月經(jīng)周期的第3天開始使用芬嗎通雌激素(荷蘭蘇威制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)H20200159；雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片復(fù)合制劑中的粉紅色片，每片含微?；?7β-雌二醇2 mg)，陰道給藥，每次2 mg，每日1次，11 d后加服黃體酮膠囊(每次200 mg，每日1次)，用藥共21 d后停藥，等待月經(jīng)來潮后進(jìn)入下個(gè)治療周期。兩組患者均接受雌激素預(yù)處理治療3個(gè)月經(jīng)周期，治療結(jié)束后月經(jīng)周期第5天開始接受促排卵治療，連續(xù)3個(gè)促排卵周期，具體用藥方法如下?？诜蹤此崧让追襕MEDOCHEMIE LTD(塞浦路斯)，批準(zhǔn)文號(hào)H20140688]每次100 mg，每日1次，連用5 d。當(dāng)卵泡發(fā)育至18 mm時(shí)給予患者10 000 IU HCG(馬鞍山豐原制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)H34023585)肌注，并指導(dǎo)同房。排卵后所有患者均口服黃體酮膠囊(每次200 mg，每日1次)，連用14 d進(jìn)行黃體支持，排卵后15 d隨訪了解是否妊娠及其最終妊娠結(jié)局。

1.3 觀察指標(biāo)(1)預(yù)處理用藥前后，采用化學(xué)發(fā)光法測(cè)定患者基礎(chǔ)內(nèi)分泌激素水平，包括卵泡刺激素(follicle stimulating hormon，F(xiàn)SH)、黃體生成素(luteinizing hormone，LH)、雌二醇(estradiol，E2)、雄激素(androgen，T)、抗苗勒管激素(anti-mullerian hormone，AMH)。(2)采用陰道彩超測(cè)定竇卵泡數(shù)(antral follicle count，AFC)，HCG日子宮內(nèi)膜厚度(endometrial thickness，EMT)、卵巢動(dòng)脈收縮期峰值流速(peak systolic velocity，PSV)。(3)妊娠結(jié)局。

2 結(jié)果

2.1 臨床指標(biāo)芬嗎通組用藥前FSH、LH、E2、T、AMH、AFC、PSV、EMT水平分別與補(bǔ)佳樂組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。芬嗎通組用藥后FSH、LH、T、AMH水平及AFC分別與補(bǔ)佳樂組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。芬嗎通組用藥后E2水平高于補(bǔ)佳樂組，EMT和PSV值均大于補(bǔ)佳樂組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。兩組用藥后FSH、LH、T、AMH、AFC分別與同組用藥前比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。用藥后，兩組E2水平高于用藥前，EMT和PSV值均大于用藥前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后各項(xiàng)檢測(cè)指標(biāo)比較

注：與補(bǔ)佳樂組用藥后比較，aP<0.05；與同組用藥前比較，bP<0.05；FSH—卵泡刺激素；LH—黃體生成素；E2—雌二醇；T—雄激素；AMH—抗苗勒管激素；AFC—竇卵泡數(shù)；EMT—子宮內(nèi)膜厚度；PSV—卵巢動(dòng)脈收縮期峰值流速。

2.2 妊娠情況隨訪3個(gè)促排卵周期后，芬嗎通組妊娠率[53.3%(16/30)]高于補(bǔ)佳樂組[26.7%(8/30)]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.444，P=0.017<0.05)。

3 討論

PCOS是育齡期女性最常見的排卵障礙性疾病，其發(fā)病機(jī)制涉及內(nèi)分泌、代謝及遺傳等多種因素。PCOS患者由于自身內(nèi)分泌紊亂會(huì)改變子宮內(nèi)膜微環(huán)境，使子宮內(nèi)膜受損，導(dǎo)致妊娠失敗[4-5]。其原因可能為PCOS不孕患者的卵巢顆粒細(xì)胞增殖率下降，凋亡率上升，導(dǎo)致卵巢產(chǎn)卵能力下降，同時(shí)子宮內(nèi)膜血流量減少，子宮內(nèi)膜生長不良、變薄，子宮內(nèi)膜容受性下降，均可影響胚胎的著床和發(fā)育，增加流產(chǎn)率[6-7]。因此，一定的子宮內(nèi)膜厚度是妊娠成功的重要保障。研究表明，卵泡成熟時(shí)子宮內(nèi)膜厚度至少>7 mm甚至達(dá)到9 mm，才能成功妊娠[8]。因此，提高子宮內(nèi)膜厚度有望提高妊娠率。雌激素可促進(jìn)子宮肌細(xì)胞增生，增強(qiáng)血運(yùn)，促使子宮內(nèi)膜發(fā)育，使子宮內(nèi)膜基層增厚。雌激素還可協(xié)同F(xiàn)SH促進(jìn)卵泡發(fā)育。PCOS患者存在月經(jīng)周期紊亂，排卵障礙，自然周期長，臨床上常采用激素替代周期方案進(jìn)行內(nèi)膜準(zhǔn)備[9-10]。

目前臨床上常用的雌激素替代藥物主要有補(bǔ)佳樂和芬嗎通。補(bǔ)佳樂口服需經(jīng)肝臟脫除戊酸基后才能變成有活性的17β-雌二醇，經(jīng)陰道使用無明顯效果，只能口服給藥，但口服后會(huì)經(jīng)肝臟將大部分雌二醇轉(zhuǎn)化為雌酮，生物利用度較低，而大劑量使用增加了患者的肝臟負(fù)擔(dān)[11-12]。芬嗎通是雌孕激素復(fù)合制劑，由粉紅色片(17β-雌二醇2 mg)和灰黃色片(17β-雌二醇2 mg和地屈孕酮10 mg復(fù)合制劑)組成。其中粉紅色片所含的17β-雌二醇與人體的內(nèi)源性雌二醇具有相同的化學(xué)和生物特性，既可口服也能經(jīng)陰道給藥。該藥經(jīng)陰道吸收后不需要經(jīng)過肝臟的首過效應(yīng)，直接作用于效應(yīng)器官的雌激素受體，而且陰道給藥可更有效地升高雌二醇在子宮中的水平，減少如乳房脹痛等全身用藥引起的不良反應(yīng)[13-14]。本研究結(jié)果顯示，補(bǔ)佳樂組和芬嗎通組用藥預(yù)處理3個(gè)月后E2水平高于用藥前，EMT和PSV值均大于用藥前，且芬嗎通組用藥后E2水平高于補(bǔ)佳樂組，EMT和PSV值均大于補(bǔ)佳樂組。這表明PCOS不孕患者可以通過雌激素即補(bǔ)佳樂或芬嗎通雌激素替代治療，尤其是采用芬嗎通雌激素陰道給藥預(yù)處理方案較同劑量的雌激素口服的生物利用度更高。芬嗎通雌激素在一定程度上使血雌激素水平升高，子宮內(nèi)膜血流和EMT增加，子宮內(nèi)膜容受性上調(diào)，從而使胚胎著床率和發(fā)育率升高，流產(chǎn)率降低，加上后續(xù)的促排卵治療，以提高妊娠率, 改善妊娠結(jié)局[15-16]。

總之，經(jīng)陰道使用芬嗎通雌激素是增加PCOS不孕的薄型子宮內(nèi)膜患者的EMT的一種有效的預(yù)處理用藥方案，有助于升高患者血清雌激素水平，加上促排卵治療有利于改善妊娠結(jié)局。