朱婷，陳玉娟，岳欣閣，楊再剛

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 老年內(nèi)分泌科，河南 鄭州 450052)

糖尿病是由多個(gè)致病基因和易感基因在環(huán)境因素的協(xié)同作用下導(dǎo)致的機(jī)體內(nèi)分泌代謝紊亂，從而引起胰島素分泌缺乏和(或)胰島功能缺陷，以慢性血糖升高為主要特征。目前糖尿病被分為1型、2型、特殊類型以及妊娠糖尿病，其中2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)占95%以上。糖尿病可以單獨(dú)或同時(shí)累及全身各個(gè)重要器官。糖尿病周圍神經(jīng)病變(diabetic periphral neuropathy，DPN)作為糖尿病的常見并發(fā)癥之一，其臨床癥狀不典型，起病隱匿，病因復(fù)雜，常被延誤診斷。機(jī)體某些生物指標(biāo)的改變與DPN的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)通過誘導(dǎo)炎癥因子的釋放以促進(jìn)局部氧化應(yīng)激損傷，活化N-甲基-D-天冬氨酸受體亞型(NMDA)間接增強(qiáng)鈣內(nèi)流，從而破壞神經(jīng)細(xì)胞的完整性[1]。維生素B12(Vitamin B12，VitB12)作為人體必需的維生素之一，可以通過降低Hcy水平起到保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞膜及血管內(nèi)皮的作用，從而發(fā)揮保護(hù)神經(jīng)組織的作用[2]。已有研究顯示，血清鐵蛋白升高與DPN的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[3]。該指標(biāo)可能是糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)生發(fā)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。以上3種指標(biāo)均參與神經(jīng)病變的發(fā)生過程。本研究通過探討老年T2DM周圍神經(jīng)病變患者中血清鐵蛋白、VitB12、Hcy之間的關(guān)系，進(jìn)一步探討三者在DPN發(fā)病中的相關(guān)機(jī)制及臨床意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2019年3—9月鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院老年內(nèi)分泌科收治的99例T2DM患者。將51例單純T2DM患者納入DM組：男34例，女17例，年齡60～78歲，平均(62.86±1.41)歲。將合并周圍神經(jīng)病變的48例T2DM患者納入DPN組：男30例，女18例，年齡60～84歲，平均(68.12±0.93)歲。選取同時(shí)期于鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院進(jìn)行體檢的健康者45例，納入NC組，包括男22例，女23例，年齡57～74歲，平均(60.75±0.63)歲。采用WHO標(biāo)準(zhǔn)(1999)診斷DPN：(1)出現(xiàn)麻、疼、涼等感覺、運(yùn)動神經(jīng)病變；(2)跟、膝腱、踝反射減弱或消失；(3)肌電圖顯示感覺、運(yùn)動神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢，誘發(fā)電位波幅降低、潛伏期延長；(4)排除其他神經(jīng)病變[4]。采用1999年WHO糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷T2DM：典型糖尿病癥狀加上隨機(jī)靜脈血漿葡萄糖水平≥11.1 mmol·L-1或空腹血漿葡萄糖(fasting plasma glucose，F(xiàn)PG)水平≥7.0 mmol·L-1或葡萄糖負(fù)荷后2 h血糖水平≥11.1 mmol·L-1，無糖尿病癥狀者需改日重復(fù)確認(rèn)1次。排除糖尿病各種急慢性并發(fā)癥及心、肝、腎功能衰竭等情況。

1.2 收集指標(biāo)性別、年齡、病程、糖化血紅蛋白(HbA1c)、血清鐵蛋白、Hcy、VitB12。在入組患者禁食8 h后，于次日晨采集空腹靜脈血4 mL，離心分離血清，采用電化學(xué)發(fā)光法測血清鐵蛋白，采用速率法檢測Hcy水平，采用高效液相色譜法測量糖化血紅蛋白，采用免疫微粒子化學(xué)發(fā)光法檢測VitB12。

2 結(jié)果

2.1 一般資料和生化指標(biāo)DM組病程與DPN組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。3組年齡、HbA1c、鐵蛋白、Hcy、VitB12比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。DM組和DPN組年齡、HbA1c、鐵蛋白及Hcy水平均高于NC組，DM組和DPN組VitB12水平低于NC組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。DPN組HbA1c、鐵蛋白及Hcy水平均高于DM組，VitB12水平低于DM組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。DPN組年齡與DM組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 3組一般資料及生化指標(biāo)比較

注：與NC組比較，aP<0.05；與DM組比較，bP<0.05；HbA1c—糖化血紅蛋白；Hcy—同型半胱氨酸；VitB12—維生素B12。

2.2 鐵蛋白、Hcy、VitB12與各臨床指標(biāo)的相關(guān)性鐵蛋白與HbA1c、Hcy呈正相關(guān)(均P<0.05)；Hcy與年齡、HbA1c、鐵蛋白呈正相關(guān)(均P<0.05)，與VitB12呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)；VitB12與年齡、HbA1c、Hcy呈負(fù)相關(guān)(均P<0.05)；鐵蛋白、Hcy及VitB12均與病程無關(guān)(均P>0.05)。見表2。

表2 鐵蛋白、Hcy、VitB12與各臨床指標(biāo)的相關(guān)性

注：HbA1c—糖化血紅蛋白；Hcy—同型半胱氨酸；VitB12—維生素B12。

3 討論

糖尿病神經(jīng)病變是糖尿病常見的并發(fā)癥，DPN是其表現(xiàn)形式之一。研究表明，DPN發(fā)生發(fā)展與長期的高血糖狀態(tài)及由此導(dǎo)致的代謝障礙、神經(jīng)營養(yǎng)因子缺乏、微循環(huán)異常、氧化應(yīng)激自由基增多等因素有關(guān)[5]。

糖尿病患者多處于高血糖狀態(tài), 體內(nèi)會產(chǎn)生大量酮酸，嚴(yán)重破壞線粒體膜傳遞鏈，影響還原型煙酰腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化酶活動，導(dǎo)致線粒體膨脹，使得內(nèi)質(zhì)網(wǎng)增生，釋放大量活性氧簇，最終可誘發(fā)DPN[6]。臨床上常應(yīng)用HbA1c水平反映糖尿病患者近階段血糖情況。本研究發(fā)現(xiàn)NC組、DM組、DPN組HbA1c水平依次升高。這表明HbA1c在周圍神經(jīng)損傷中發(fā)揮作用，與喻昆林等[7]研究結(jié)果一致。紅細(xì)胞的生命周期約為120 d，期間當(dāng)血紅蛋白生成后可與糖類經(jīng)非酶促反應(yīng)合成HbA1c，合成速率與糖濃度成正比，合成過程緩慢且相對不可逆，與糖尿病發(fā)生發(fā)展關(guān)系非常密切。因此，HbA1c水平的高低直接影響糖尿病各種慢性并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展。當(dāng)HbA1c持續(xù)處于高水平時(shí)，說明患者持續(xù)處于高糖狀態(tài)，而高血糖的記憶效應(yīng)可能與周圍神經(jīng)損傷密切相關(guān)[3]。

近年研究發(fā)現(xiàn)Hcy是神經(jīng)病變的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一[8-9]。老年T2DM患者Hcy水平又受到血清VitB12水平的影響。本研究中DPN組VitB12水平較NC組和DM組低，Hcy水平較NC組和DM組高，這與England等[10]研究一致。這表明VitB12、Hcy異常提示多發(fā)神經(jīng)病變的危險(xiǎn)性增加。本研究分析發(fā)現(xiàn)，Hcy與VitB12水平呈負(fù)相關(guān)。有研究提示低水平的VitB12可能會升高組織中的Hcy[11]。VitB12作為甲硫氨酸合成酶的輔酶，能促使甲基丙二酸轉(zhuǎn)化為琥珀酸而參與三羧酸循環(huán)，從而在保持有髓鞘的神經(jīng)纖維的完整性中發(fā)揮了重要作用。當(dāng)VitB12缺乏時(shí)，導(dǎo)致外周神經(jīng)髓鞘受損從而出現(xiàn)神經(jīng)病變。VitB12可間接使Hcy轉(zhuǎn)化為蛋氨酸。一旦VitB12缺乏，甲基丙二酰輔酶A轉(zhuǎn)化為琥珀酰輔酶A的反應(yīng)過程受阻，致使Hcy水平升高，而高Hcy血癥對血管內(nèi)皮的毒性作用可導(dǎo)致微循環(huán)缺血，影響周圍神經(jīng)血供，從而引發(fā)周圍神經(jīng)病變[7]。Ahmed等[12]對20例DPN患者應(yīng)用甲鈷胺治療后，患者的振動感知閾值得到了顯著改善，提示甲鈷胺有助于治療亞臨床自主神經(jīng)病變和DPN。

鐵作為機(jī)體內(nèi)最重要的脂質(zhì)過氧化反應(yīng)促進(jìn)劑，可以催化自由基生成，促進(jìn)脂質(zhì)氧化和動脈粥樣硬化的發(fā)生與發(fā)展，導(dǎo)致神經(jīng)組織缺血、缺氧；氧自由基可進(jìn)一步在游離鐵的作用下形成氧化性更強(qiáng)的羥自由基或超鐵氧離子，直接損傷神經(jīng)組織[3]。鐵蛋白作為人體中鐵負(fù)荷的有效指標(biāo)，通過以上機(jī)制參與DPN的發(fā)生、發(fā)展。在本研究中NC組、DM組、DPN組間鐵蛋白水平依次升高。T2DM患者血清鐵蛋白高于正常人[13]。DPN患者伴有高Hcy血癥[14]。本研究發(fā)現(xiàn)，鐵蛋白與Hcy呈正相關(guān)。這表明DPN患者鐵蛋白水平越高，Hcy水平也越高。血清鐵蛋白和Hcy與氧化應(yīng)激密切相關(guān)。高血糖、高血清鐵蛋白誘導(dǎo)下的氧化應(yīng)激形成大量的脂質(zhì)過氧化物，對神經(jīng)細(xì)胞產(chǎn)生毒性，加劇神經(jīng)組織炎癥反應(yīng)，破壞神經(jīng)組織的結(jié)構(gòu)和功能，導(dǎo)致神經(jīng)再生修復(fù)障礙，參與DPN的發(fā)生、發(fā)展[5]。

綜上所述，老年T2DM并周圍神經(jīng)病變患者血清鐵蛋白、Hcy呈現(xiàn)高水平狀態(tài)，VitB12呈低水平狀態(tài)，且鐵蛋白與Hcy呈正相關(guān)，Hcy與VitB12呈負(fù)相關(guān)。血清鐵蛋白和VitB12可能協(xié)同影響Hcy，從而促使周圍神經(jīng)病變的發(fā)生、發(fā)展。