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        339株非結(jié)核分枝桿菌臨床分離株菌種鑒定及耐藥性分析

        2020-06-09 07:22:42秦中華景曄杜巖青宋曉梅張麗霞
        中國防癆雜志 2020年6期
        關(guān)鍵詞:耐藥藥品

        秦中華 景曄 杜巖青 宋曉梅 張麗霞

        非結(jié)核分枝桿菌(non-tuberculous mycobacteria,NTM)指除結(jié)核分枝桿菌復(fù)合群和麻風(fēng)分枝桿菌以外的分枝桿菌,迄今已發(fā)現(xiàn)170多種[1],同時還有新的種別不斷被發(fā)現(xiàn)。與專性致病菌結(jié)核分枝桿菌和麻風(fēng)分枝桿菌不同,絕大多數(shù)NTM是環(huán)境微生物,通常作為機會性病原體,引起局部(皮膚和軟組織、淋巴結(jié)、骨骼、肺)或播散性感染[2]。從我國結(jié)核病流行病學(xué)調(diào)查資料顯示,NTM分離率由1979年的4.3%上升至2000年的11.1%,到2010年的21.0%,反映了我國的NTM病呈明顯上升的態(tài)勢[3]。有研究顯示,NTM對常用的治療藥品耐藥,導(dǎo)致NTM病的治療較為困難,且治療效果不理想[4]。因此,筆者了解天津海河醫(yī)院NTM病流行狀況及耐藥性特征,為臨床NTM病的診斷和治療提供參考。

        資料和方法

        一、 研究對象

        天津市海河醫(yī)院2014年3月至2019年3月應(yīng)用“DNA微陣列芯片技術(shù)”進行菌種鑒定確定的339株NTM。菌株來源于同一患者多次送檢樣本不重復(fù)計算,且選擇初次實驗室結(jié)果納入統(tǒng)計分析。其中包括痰271份,肺泡灌洗液49份,胸腔積液13份、肺組織穿刺研磨標(biāo)本6份。

        二、實驗方法

        (一)分枝桿菌培養(yǎng)及初步菌種鑒定

        分枝桿菌培養(yǎng)采用BACTEC MGIT 960 系統(tǒng)及配套基礎(chǔ)培養(yǎng)基(美國BD公司),陽性培養(yǎng)物采用對硝基苯甲酸(PNB)鑒別培養(yǎng)基(杭州創(chuàng)新生物技術(shù)有限公司)進行初步NTM鑒定。初步鑒定為NTM的菌株進行藥物敏感性試驗(簡稱“藥敏試驗”)及分枝桿菌菌種鑒定試驗。

        (二)藥敏試驗

        藥敏試驗采用比例法,藥品種類和濃度分別是異煙肼(0.2 μg/ml)、利福平(40 μg/ml)、鏈霉素(4 μg/ml)、乙胺丁醇(2 μg/ml)、對氨基水楊酸(1 μg/ml)、卡那霉素(30 μg/ml)、卷曲霉素(40 μg/ml)、氧氟沙星(3 μg/ml)。

        (三)分枝桿菌菌種鑒定

        1.方法:DNA微陣列芯片法。

        2.儀器:PCR擴增儀、芯片雜交儀、芯片洗干儀(北京博奧生物有限公司);微型高速離心機(Eppendorf, 5424)。

        3.試劑:分枝桿菌菌種鑒定試劑盒(北京博奧生物有限公司)。

        4.操作步驟:參照說明書進行。

        結(jié) 果

        一、 NTM菌種的分布情況

        臨床分離的339株NTM菌株經(jīng)菌種鑒定,排在前3位者分別為:胞內(nèi)分枝桿菌131株,占38.6%;龜-膿腫分枝桿菌72株,占21.2%;堪薩斯分枝桿菌62株,占18.3%(表1)。

        表1 339株NTM 菌種鑒定結(jié)果

        二、不同NTM菌種的藥敏試驗結(jié)果

        對羅氏培養(yǎng)出的菌株經(jīng)“DNA微陣列芯片技術(shù)”進行菌種鑒定,并對鑒定出的NTM菌株用比例法對8種抗結(jié)核藥品(異煙肼、利福平、鏈霉素、乙胺丁醇、對氨基水楊酸、卡那霉素、卷曲霉素、氧氟沙星)進行藥敏試驗,結(jié)果:胞內(nèi)分枝桿菌對上述藥品的耐藥率分別為95.6%、82.3%、94.7%、54.0%、92.0%、81.3%、85.3%、87.5%;堪薩斯分枝桿菌對上述藥品的耐藥率分別為100.0%、3.7%、98.1%、11.1%、95.0%、90.0%、27.5%、13.8%;龜-膿腫分枝桿菌對上述藥品的耐藥率分別為96.9%、93.8%、95.3%、92.2%、88.4%、86.0%、88.4%、87.1%(表2)。

        討 論

        NTM廣泛存在于水、土壤和灰塵等自然環(huán)境中,某些NTM(如鳥分枝桿菌、蟾蜍分枝桿菌、偶然分枝桿菌和龜分枝桿菌)對消毒劑及重金屬耐受,使其生存于飲水系統(tǒng)中,其大部分為腐物寄生菌。在供熱、供水管道中可分離到嗜熱的蟾蜍分枝桿菌、耐熱分枝桿菌和緩黃分枝桿菌等。NTM病以潮熱地帶為多見,人和某些動物均可感染。目前尚未發(fā)現(xiàn)動物傳染人以及人與人之間傳播的證據(jù)?,F(xiàn)在普遍認為,人可從環(huán)境中感染NTM而致病,水和土壤是重要的傳播途徑[12]。迄今已發(fā)現(xiàn)170余種 NTM,其中 37 種已見致病報道[5]。隨著檢測手段的提高NTM的分離率逐年上升[3],同時NTM病患者在臨床癥狀、影像學(xué)表現(xiàn)等方面與肺結(jié)核都十分相似,往往導(dǎo)致臨床醫(yī)生錯誤判斷;使得需要很長的治療時間,但是治療效果較差。所以,如何快速準確地檢測確定是否為NTM感染就顯得尤為重要。目前,國內(nèi)外大多數(shù)實驗室采對用硝基苯甲酸/噻吩-2-羧酸肼(PNB/TCH)生長實驗作為初步鑒別NTM的方法,操作簡單,費用低廉[6],但其報告時間長,且只能初步篩選NTM,無法滿足臨床的需求。本研究采用DNA微陣列芯片法進行NTM菌種鑒定,可在短時間提供臨床菌種信息,從而使經(jīng)驗用藥改為目標(biāo)用藥,為臨床精準治療提供依據(jù)。

        表2 339株NTM臨床分離株中不同菌種對常用藥品的耐藥率

        注表中小括號內(nèi)數(shù)值分子為 “耐藥菌株數(shù)”,分母為“檢測菌株數(shù)”。菌株數(shù)<15株的菌種采用“耐藥菌株數(shù)/檢測菌株數(shù)”表示;a:未檢測

        本研究發(fā)現(xiàn)臨床分離出的339株NTM主要是胞內(nèi)分枝桿菌(38.6%)、龜-膿腫分枝桿菌(21.2%)、堪薩斯分枝桿菌(18.3%),與吳海良等[7]統(tǒng)計的山東地區(qū)NTM菌種病原譜分布情況一致,與廣東地區(qū)[8]、上海地區(qū)[9]報告的 NTM菌種分布資料不同。這可能是地區(qū)性差異或臨床分離株數(shù)量少[9]、病種分布不同所造成。

        多數(shù)NTM對抗結(jié)核藥品耐藥,用抗結(jié)核藥品治療療效不佳。而NTM細胞表面的高疏水性及細胞壁通透屏障是其廣譜耐藥的生理基礎(chǔ),是有效化療的障礙。為了克服藥品進入細胞的屏障,主張應(yīng)用破壞細胞壁的藥品(如乙胺丁醇)與抑制細菌蛋白質(zhì)(酶)的合成的藥品(如鏈霉素)、阻礙細菌mRNA合成的藥品(如利福平)聯(lián)用。其原因為鏈霉素和利福平都是殺菌藥,鏈霉素的主要作用機制是通過阻止氨基酰tRNA與細菌核糖體30S亞單位的結(jié)合,從而抑制蛋白質(zhì)合成時肽鏈的移位;利福平親脂性高,很容易通過分枝桿菌的細胞膜,通過與DNA依賴的RNA聚合酶β亞基的rpoB基因結(jié)合從而抑制轉(zhuǎn)錄。乙胺丁醇是一個抑菌藥,對分枝桿菌細胞壁的破壁作用,有效地促進了其他藥品進入細菌體內(nèi)的速度,提升了胞內(nèi)的藥品濃度,與其他的抗結(jié)核藥品有協(xié)同的作用,而且可以延緩其他藥品耐藥性的產(chǎn)生。大多數(shù) NTM 對常用的抗分枝桿菌藥品耐藥,因此,NTM病的治療較為困難,且療效大多不理想[10]。本研究數(shù)據(jù)顯示,臨床分離的NTM菌株對一線、二線抗結(jié)核藥品總的藥耐率在50%以上,這與吳海良等[7]報道的山東地區(qū)和張娟等[11]報道的沈陽地區(qū)NTM臨床耐藥情況基本一致。

        本研究數(shù)據(jù)顯示,作為主要臨床NTM分離株的堪薩斯分枝桿菌對乙胺丁醇、利福平、卷曲霉素、氧氟沙星具有很好的敏感性,這與中華醫(yī)學(xué)會結(jié)核病學(xué)分會《非結(jié)核分枝桿菌病診斷和治療》[12]專家共識推薦,對未經(jīng)治療的堪薩斯分枝桿菌病患者,僅需進行利福平藥敏試驗的指導(dǎo)意見一致;但胞內(nèi)分枝桿菌和龜-膿腫分枝桿菌對上述藥品均具有較高的耐藥性,提示臨床進行經(jīng)驗治療過程中應(yīng)該注意藥品的選擇和菌種的鑒定。

        綜上所述,隨著臨床重視度及實驗室診斷技術(shù)的不斷提高,NTM臨床分離率呈現(xiàn)逐年增高趨勢,同時感染后臨床表現(xiàn)與結(jié)核分枝桿菌臨床表現(xiàn)極為相似,但對常用抗結(jié)核藥品又大部分具有耐藥性,因此對NTM進行快速準確的鑒定和藥敏試驗有助于精準地對NTM病實施臨床治療。

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