翟文海, 李雪梅, 汪鋆植

三峽大學(xué)校醫(yī)院保健科(湖北宜昌 443002)

高脂血癥是導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的重要因素之一，也是冠心病和缺血性腦卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[1]。隨著人民生活水平提高、飲食習(xí)慣改變，我國居民高脂血癥和代謝綜合征(MS)其他組分(如高血壓、肥胖及高血糖) 的發(fā)生率都逐年升高，且有年輕化趨勢(shì)，嚴(yán)重危害人們的生命健康。高尿酸血癥(HUA)是痛風(fēng)發(fā)生的生化基礎(chǔ)，與血脂代謝密切相關(guān)[2]。丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)水平隨著血脂濃度的增加而顯著升高，可作為預(yù)測(cè)高脂血癥患者肝功能損害的靈敏性指標(biāo)。臨床上無癥狀A(yù)LT升高的首要病因是非酒精性脂肪肝病(NAFLD)，HUA與脂肪肝特別是NAFLD密切相關(guān)，NAFLD可能是MS在肝臟的表現(xiàn)[3]，且都能增加MS危險(xiǎn)性，但目前很少有關(guān)于ALT異常和HUA的交互作用對(duì)高脂血癥影響的研究。本研究分析兩者的交互作用，為高脂血癥高危人群的有效干預(yù)提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2018年3—11月在宜昌市第二人民醫(yī)院進(jìn)行健康體檢的資料完整者為研究對(duì)象，排除嚴(yán)重肝腎損害、惡性腫瘤、自身免疫性疾病、甲狀腺功能減退及血糖控制正常的糖尿病患者，共計(jì)5 155例，年齡28～86歲，平均(50.22±13.4)歲。其中男2 875例，年齡(51.25±14.9)歲；女2 280例，年齡(47.78±13.4)歲。

1.2 資料收集 由經(jīng)過統(tǒng)一培訓(xùn)的調(diào)查員進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)問卷調(diào)查，調(diào)查內(nèi)容包括慢性肝病、腎病、高血壓、糖尿病、惡性腫瘤病史、近期是否過量飲酒和勞累。專業(yè)醫(yī)務(wù)人員做身高、體重、血壓等體格檢查。

1.3 生化指標(biāo)檢測(cè)及肝膽B(tài)超檢查 研究對(duì)象清晨空腹采取靜脈血，使用日立7600全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)生化指標(biāo)，包括UA、空腹血糖、三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、ALT及天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、總蛋白、白蛋白、總膽紅素(TBIL)、直接膽紅素(DBIL)，用Randox質(zhì)控品進(jìn)行室內(nèi)質(zhì)控，定期參加臨檢中心室間質(zhì)評(píng)結(jié)果均良好。同時(shí)由固定的超聲?？漆t(yī)師行肝膽B(tài)超檢查。

1.4 指標(biāo)定義 體質(zhì)指數(shù)=體重(kg)/身高平方(m2)。非高密度脂蛋白膽固醇(non-HDL-C)=TC-HDL-C。高脂血癥診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2007年中國成人高脂血癥防治指南標(biāo)準(zhǔn)：以TC≥6.22 mmol/L、TG≥2.26 mmol/L、LDL-C≥4.14 mmol/L、HDL-C<1.04 mmol/L為異常，這4項(xiàng)出現(xiàn)任何1項(xiàng)即診斷為高脂血癥。以3次測(cè)量收縮壓平均值≥140 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)和(或)舒張壓≥90 mmHg或近2周內(nèi)服降壓藥血壓正常者為高血壓。體質(zhì)指數(shù)≥24.0 kg/m2為超重或肥胖。UA≥420 μmol/L(男性)或≥357 μmol/L(女性)為HUA?？崭寡恰?.1 mmol/L為高血糖，以ALT>40 U/L、AST>40 U/L為異常。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)軟件，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用表示，組間差異以t檢驗(yàn)比較，偏態(tài)分布資料采用M(P25,P75)描述，組間比較采用秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料組間比較應(yīng)用2檢驗(yàn)。相關(guān)性采用Pearson分析，使用非條件logistic回歸模型對(duì)危險(xiǎn)因素交互作用進(jìn)行分析，以比值比(OR) 表示疾病危險(xiǎn)性，計(jì)算交互作用指數(shù)(S)、超相對(duì)危險(xiǎn)比(RERI)、歸因比(AP)，純因子歸因交互效應(yīng)百分比為[AP*(AB)]，交互作用的分析使用相加模型[4]。相乘交互作用的分析是將危險(xiǎn)因素的乘積項(xiàng)放入logistic 回歸模型。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 ALT和UA與血脂各項(xiàng)相關(guān)性分析 5 155例體檢者共檢出高脂血癥1 542例(29.91%)，4單項(xiàng)血脂異常分別檢出(異常率)：TG 756例(14.67%)、TC 943例(18.29%)、HDL-C 160例(3.10%)、LDL-C 625例(12.12%)；ALT與這血脂4項(xiàng)及non-HDL-C相關(guān)系數(shù)(r)分別為0.252、0.151、-0.073、0.166、0.191，P值均<0.001；UA與這4項(xiàng)及non-HDL-C相關(guān)系數(shù)(r)分別為0.420、0.183、-0.253、0.199、0.285，P值均<0.001，ALT和UA均與TG、TC、LDL-C及non-HDL-C呈正相關(guān)，與HDL-C呈負(fù)相關(guān)。

2.2 兩組人群生化和臨床指標(biāo)的比較 將1 542例高脂血癥者作為病例組，在3 613例血脂正常者中取年齡、性別與病例組相匹配的1 349例作為對(duì)照組，結(jié)果提示病例組總蛋白、白蛋白水平及HUA、ALT異常、AST異常、高血糖、超重或肥胖、高血壓、脂肪肝的百分率均高于對(duì)照組，TBIL、DBIL水平均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)，顯示高脂血癥存在多種代謝紊亂。見表1。

2.3 ALT異常及HUA對(duì)高脂血癥的相加交互作用分析 5 155例中HUA人群高脂血癥患病率63.0%(170/269)高于UA正常人群29.0%(1 417/4 886)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(2=139.92，P<0.001)；ALT異常人群高脂血癥患病率54.1% (267/494)高于ALT正常人群26.9%(1 254/4 661)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(2=158.23，P<0.001)。以是否患高脂血癥為因變量(否=0，是=1)，所選擇的研究因素為自變量，分類變量進(jìn)行啞變量處理，其余變量按照專業(yè)知識(shí)賦值。單因素logistic回歸分析結(jié)果：ALT異常和HUA并存時(shí)患高脂血癥的風(fēng)險(xiǎn)是正常ALT和UA者的15.65倍，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)，大于兩因素單獨(dú)存在(2.84和3.24)之和，交互作用定量分析結(jié)果：RERI為10.57(95%CI:0.25～20.89)、S為3.59(95%CI: 2.68～4.81)、AP為67.54%、AP*(AB)為72.15%；調(diào)整年齡、性別、AST、脂肪肝、高血糖、高血壓、超重或肥胖混雜因素后多因素logistic回歸分析結(jié)果：ALT異常和HUA并存時(shí)患高脂血癥的風(fēng)險(xiǎn)是正常ALT和UA者的11.93倍，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)，大于兩因素單獨(dú)存在(2.45和2.01)之和，RERI為8.47(95%CI: 0.36～16.56)、S為4.44(95%CI: 1.85～10.65)、AP為70.99%、AP*(AB)為77.49%。見表2。

表1 兩組人群生化和臨床指標(biāo)的比較 例(%)

表2 ALT異常及HUA對(duì)高脂血癥患者的相加交互作用 例(%)

2.4 ALT異常和HUA對(duì)高脂血癥的相乘交互作用分析 將ALT異常、HUA、ALT異?！罤UA放入logistic回歸模型中，得到3個(gè)變量的OR值、P值。調(diào)整年齡、性別、AST、脂肪肝、高血糖、高血壓、超重或肥胖等相關(guān)變量后，ALT異常、HUA的P值均<0.001，說明ALT異常、HUA各自對(duì)高脂血癥的發(fā)病有影響，但ALT異?！罤UA的P值>0.05，說明ALT異常、HUA之間無相乘交互作用，見表3。

表3 ALT異常及HUA對(duì)高脂血癥患者的相乘交互作用

注：*無調(diào)整變量，△調(diào)整年齡、性別、AST、脂肪肝、高血糖、高血壓、超重或肥胖

3 討論

高脂血癥是一類人體脂蛋白代謝異常的常見疾病，早期預(yù)防和控制具有積極意義。本組資料高脂血癥檢出率29.91%接近2007年本地區(qū)楊少玉等報(bào)道的30.47%，低于2012年全國調(diào)查結(jié)果40.40%和王培等報(bào)道的2013—2017年5年間廣州地區(qū)41.31%[5-6]，可能與宜昌市作為中西部中小型城市，快節(jié)奏生活中的不良生活方式較廣州居民少有關(guān)，也可能是與被統(tǒng)計(jì)人群的性別、年齡結(jié)構(gòu)不同有關(guān)。血脂水平總的趨勢(shì)是隨著年齡的增長, TC、TG及LDL-C呈升高狀態(tài)，有文獻(xiàn)[6]顯示高脂血癥與腰圍增大、超重和肥胖、高血壓、高血糖、HUA密切相關(guān)，UA和ALT與 TC、TG、LDL-C都存在正相關(guān)，與HDL-C都存在負(fù)相關(guān)[7]，本組資料結(jié)果與其相符，亦顯示高脂血癥存在多種代謝紊亂。另外non-HDL-C與UA和ALT相關(guān)指數(shù)(r)均高于TC、LDL-C、HDL-C，較LDL-C更能全面反映動(dòng)脈粥樣硬化程度，與文獻(xiàn)[8]顯示的與UA相關(guān)指數(shù)(r)non-HDL-C(0.413)低于LDL-C(0.478)結(jié)果有所區(qū)別，可能與本組資料為健康體檢人群而不是特定的男性痛風(fēng)患者有關(guān)。

HUA可導(dǎo)致多種組織細(xì)胞如脂肪細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞、胰島β細(xì)胞等產(chǎn)生氧化應(yīng)激，引發(fā)痛風(fēng)且與脂肪組織功能障礙、MS的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[9-10]，所引起的脂質(zhì)代謝紊亂主要表現(xiàn)在TG合成增加、氧化修飾低密度脂蛋白合成增加、脂肪組織炎癥。HUA患者體內(nèi)存在HDL、LDL之間復(fù)雜的脂質(zhì)交換，UA變化對(duì)TG影響最大，有研究顯示82%高TG患者伴有HUA，而75%～80%HUA患者伴有高TG[11]。在幾種HUA動(dòng)物模型中通過降低UA，可明顯降低TG、血壓、BMI 等代謝指標(biāo)水平[12]，動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中也檢測(cè)到UA濃度可增高5～6倍[13]，顯示HUA對(duì)NAFLD和動(dòng)脈粥樣硬化等疾病的發(fā)生具有重要影響。肝臟作為人體最大的腺體在糖脂及激素代謝中起著十分重要的作用，ALT異常不僅能提示肝臟功能的異常變化，還通常作為診斷NAFLD的替代指標(biāo)[14]，本質(zhì)反映了肝臟脂肪變性和胰島素抵抗，與炎癥、氧化應(yīng)激的顯著相關(guān)，可影響肝內(nèi)脂肪代謝。有研究認(rèn)為血脂水平與ALT水平及胰島抵抗有關(guān)，ALT能夠預(yù)測(cè)LDL-C水平[15]，Schindhelm等[16]隨訪6年后研究發(fā)現(xiàn)，ALT水平較高者發(fā)生MS的風(fēng)險(xiǎn)是水平較低者的2.25倍，男性血清ALT水平最高分位組患MS的危險(xiǎn)性是最低分位組的4.21倍，女性3.10 倍，ALT升高發(fā)生MS及其各組分出現(xiàn)異常的危險(xiǎn)性均隨之增加[17]，即使在正常值范圍內(nèi)，ALT升高也會(huì)增加MS的發(fā)病率[18]，可能成為MS患病風(fēng)險(xiǎn)的一個(gè)預(yù)測(cè)和診斷新指標(biāo)[19]。

本研究顯示HUA、ALT異常人群高脂血癥患病率分別高于UA、ALT正常人群，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)，通過logistic回歸分析得出，發(fā)生高脂血癥風(fēng)險(xiǎn)分別是正常UA的3.69倍、3.13倍，調(diào)整相關(guān)混雜因素后分別為2.56倍、2.27倍，均顯示HUA、ALT異常對(duì)高脂血癥患病率有正相關(guān)作用，能造成血脂異常且獨(dú)立存在，分別符合HUA是TG升高的獨(dú)立危險(xiǎn)因素觀點(diǎn)[11]以及ALT異?；颊甙ㄑ茄x紊亂的MS風(fēng)險(xiǎn)高于ALT正常人群的觀點(diǎn)[19]，表明檢測(cè)UA、ALT水平或許對(duì)防治高脂血癥以及MS提供重要依據(jù)。同樣血脂升高可引起脂質(zhì)沉積，導(dǎo)致尿酸排泄受阻，增加HUA風(fēng)險(xiǎn)[14]，有文獻(xiàn)[8]顯示男性痛風(fēng)患者TC、TG、LDL-C、non-HDL-C均為HUA的危險(xiǎn)因素，而HDL-C為HUA的保護(hù)因素，脂質(zhì)在肝臟沉積會(huì)引起ALT水平的異常升高，HUA、ALT異常都與高脂血癥關(guān)系密切，相互影響。

研究發(fā)現(xiàn)HUA大鼠體內(nèi)通過刺激肝臟線粒體發(fā)生氧化應(yīng)激生成超氧化物損傷肝細(xì)胞[20]，HUA可以促進(jìn)NAFLD的發(fā)生及發(fā)展，是其獨(dú)立危險(xiǎn)因素[3]，所導(dǎo)致的胰島素抵抗和肝臟的直接損傷可能是導(dǎo)致肝臟轉(zhuǎn)氨酶升高的主要原因。隨著UA水平增高和作用時(shí)間的延長肝細(xì)胞氧化應(yīng)激作用加強(qiáng)，ALT表達(dá)也呈增加趨勢(shì)，兩者呈正相關(guān)，成年人ALT升高和HUA互為彼此的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[21]，并在肝臟病變中起重要作用。本研究控制混雜因素后多因素logistic分析，ALT異常和HUA兩因素同時(shí)存在時(shí)的OR值(11.93)大于單獨(dú)存在時(shí)的OR值(ALT異常為2.45、HUA為2.01)，歸因于兩因素交互作用所致的高脂血癥患病率是其他或未知因子發(fā)病效應(yīng)的8.47倍，兩因素同時(shí)存在時(shí)高脂血癥風(fēng)險(xiǎn)是單獨(dú)存在時(shí)風(fēng)險(xiǎn)總和的4.44倍，高于兩因素單獨(dú)存在時(shí)的風(fēng)險(xiǎn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)，顯示兩因素對(duì)高脂血癥患者有正向相加交互作用、協(xié)同效應(yīng)。其中有70.99%高脂血癥危險(xiǎn)性歸因于ALT異常和HUA兩因素的交互效應(yīng)，扣除其他因素或未知因子(本研究中)的影響為77.49%。本研究運(yùn)用相乘模型分析ALT異常和HUA對(duì)高脂血癥患者的交互作用，結(jié)果顯示ALT異常和HUA間無相乘交互作用(P>0.05)，與相加模型結(jié)果不一致。

本研究采用了更具有公共衛(wèi)生學(xué)意義的相加模型探討ALT異常和HUA對(duì)高脂血癥的交互作用，顯示兩者同時(shí)存在時(shí)可增加高脂血癥患病風(fēng)險(xiǎn)，臨床防治高脂血癥及相關(guān)疾病時(shí)有必要關(guān)注ALT異常和HUA的影響。同時(shí)也存在一定的局限性，既往病史以被調(diào)查對(duì)象自述為主，可能會(huì)產(chǎn)生一定回憶偏倚，有些影響人體血脂水平的非常規(guī)體檢項(xiàng)目，如甲狀腺功能指標(biāo)往往只是出現(xiàn)甲狀腺功能亢進(jìn)或甲狀腺功能減退癥狀才會(huì)做檢查，難以獲得完整資料，還需通過進(jìn)一步的前瞻性研究來明確它們間的因果關(guān)系。

(志謝：感謝宜昌市第二人民醫(yī)院林文源主任、李海泉醫(yī)生協(xié)助病例調(diào)查和收集)