尚 翔，姚樹永，劉 威，錢正康

0 引言

精神分裂癥是一種具有嚴(yán)重致殘、高復(fù)發(fā)性的慢性遷徙性精神疾病[1]，研究顯示，中國地區(qū)精神分裂癥的患病率約為0.42%[2]，臨床對(duì)于精神分裂癥的治療仍然以藥物為主。近年來，非典型抗精神病藥物已逐漸作為首選藥物廣泛應(yīng)用于各類型精神分裂癥的治療。氨磺必利在2010年引進(jìn)中國，其因具有低發(fā)生率的錐體外系反應(yīng)而廣泛應(yīng)用，然而較少有資料研究氨磺必利在中國人群中的血藥濃度情況。有報(bào)道，氨磺必利的血藥濃度與錐體外系不良反應(yīng)具有正相關(guān)關(guān)系[3]。本研究對(duì)精神分裂癥住院患者179例次的氨磺必利血藥濃度數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)與分析，旨在探討和分析影響患者氨磺必利血藥濃度的因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料 采用回顧性調(diào)查方法，選擇2018年7月至2019年4月我院被診斷為精神分裂癥[符合國際疾病與相關(guān)健康問題統(tǒng)計(jì)分類第10版(ICD-10)標(biāo)準(zhǔn)]并接受氨磺必利治療的住院患者；排除服藥依從性差、未達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度和患有嚴(yán)重腎臟疾病的患者。通過收集整理性別、年齡、用藥劑量和血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果，最后共收集179例作為研究對(duì)象，其中男147例，女32例，年齡13～78歲，平均(36.27±13.45)歲。

1.2 樣品處理 血液樣品低速離心(3 500 r/min)5 min，準(zhǔn)確吸取ORG-1去蛋白劑1 000 μl至1.5 ml的EP管中，再準(zhǔn)確加入400 μl血清，渦旋振蕩1 min后，高速離心(14 500 r/min)8 min，取1 000 μl上清液至1.5 ml進(jìn)樣瓶中，振蕩搖勻，備用。

1.3 氨磺必利測(cè)定方法 采用FLC 2701全自動(dòng)二維液相色譜系統(tǒng)(湖南德米特儀器有限公司)進(jìn)行氨磺必利血藥濃度的測(cè)定，測(cè)定方法：系統(tǒng)中一維液相色譜柱為Aston SX1(4.6 mm× 25 mm，5 μm)，流動(dòng)相為CAA-1D萃取劑，流速0.7 ml/min；中間色譜柱Aston SCX2(4.6 mm×10 mm，5 μm)；系統(tǒng)中二維色譜柱為Aston SN(4.6 mm×50 mm，5 μm)，流動(dòng)相為堿∶酸∶甲醇∶乙腈=48∶24∶10∶18(體積比)，流速1.2 ml/min。柱溫40 ℃，檢測(cè)波長282 nm，在進(jìn)樣體積300 μl的條件下測(cè)定氨磺必利。其基本原理是第一維色譜柱負(fù)責(zé)樣品萃取富集以及初步分離，通過中間柱轉(zhuǎn)移到第二維色譜柱，第二維色譜柱負(fù)責(zé)進(jìn)一步分離檢測(cè)。所用試劑均購自湖南德米特科技有限公司。

2 結(jié)果

2.1 二維液相色譜適用性 提取回收率是體現(xiàn)二維液相色譜系統(tǒng)準(zhǔn)確性的重要指標(biāo)。本研究采用的FLC 2701全自動(dòng)二維液相色譜系統(tǒng)在低、中、高濃度組中提取回收率分別為93.41%、93.76%、95.41%(表1)。日內(nèi)、日間精密度均<4.34%。研究采用的測(cè)定氨磺必利血藥濃度的方法通過英國政府化學(xué)家實(shí)驗(yàn)室(Laboratory of the Government Chemist，LGC)認(rèn)證，結(jié)果可靠，準(zhǔn)確性和測(cè)定范圍等滿足要求，可以作為臨床氨磺必利治療藥物監(jiān)測(cè)的可靠方法。

表1 二維液相色譜提取回收率

2.2 劑量與血藥濃度 選擇2018年7月至2019年4月在我院住院服用氨磺必利的179例患者，監(jiān)測(cè)結(jié)果顯示，患者服用氨磺必利后平均血藥濃度為567.93 ng/ml，在有效濃度(100～320 ng/ml)[4]內(nèi)的患者僅占19.89%，而高于有效濃度范圍和超過警戒值(640 ng/ml)的比例高達(dá)77.89%。見表2。在服用相同劑量的氨磺必利情況下，不同患者血藥濃度個(gè)體差異明顯。見圖1。

表2 氨磺必利劑量與血藥濃度的關(guān)系

2.3 年齡與血藥濃度 不同年齡段中，氨磺必利平均血藥濃度水平遠(yuǎn)高于神經(jīng)精神藥理學(xué)與藥物精神病學(xué)協(xié)會(huì)(AGNP)推薦的有效濃度范圍。見表3。

圖1 氨磺必利劑量下血藥濃度分布

2.4 性別與血藥濃度 男性患者氨磺必利平均血藥濃度為548.88 ng/ml，女性為631.45 ng/ml，女性患者平均血藥濃度略高于男性患者，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.16)。見表4。

表3 不同年齡段患者氨磺必利血藥濃度水平

表4 不同性別患者氨磺必利血藥濃度水平

不同性別患者氨磺必利血藥濃度分布見表5。高于有效濃度和在有效濃度范圍內(nèi)的患者中，男性均顯著多于女性(P=0.01)。此外，女性相較于男性患者，較少使用氨磺必利，這可能是由于氨磺必利會(huì)導(dǎo)致血清催乳素升高，從而引起泌乳、閉經(jīng)等不良反應(yīng)[5]。

表5 不同性別患者氨磺必利血藥濃度分布[例(%)]

3 討論

氨磺必利是苯酰胺類第2代抗精神病藥物，對(duì)突觸前及突觸后多巴胺D2/D3受體具有雙重阻斷作用[6]。在低劑量時(shí)，氨磺必利能夠阻斷突觸前多巴胺D2/D3受體，造成負(fù)回饋機(jī)制的中斷，使多巴胺釋放增加，改善陰性癥狀；高劑量時(shí)能夠阻斷突觸后多巴胺D2/D3受體，抑制多巴胺神經(jīng)信號(hào)的傳導(dǎo)，從而改善陽性癥狀。最新研究顯示，氨磺必利對(duì)抑郁癥以及嘔吐有治療作用[7-8]。氨磺必利藥物不良反應(yīng)涉及多個(gè)系統(tǒng)，主要包括神經(jīng)系統(tǒng)異常、心血管異常以及內(nèi)分泌系統(tǒng)異常，其中錐體外系反應(yīng)和催乳素升高較為常見[9]。氨磺必利在臨床中起始推薦劑量為200～400 mg/d，根據(jù)患者病情嚴(yán)重程度，劑量應(yīng)當(dāng)做出相應(yīng)調(diào)整，大部分患者目標(biāo)劑量為800～1 000 mg/d，最大劑量1 200 mg/d[10-11]。

研究顯示，中國人群中氨磺必利的血藥濃度水平明顯高于AGNP推薦的有效濃度范圍。同時(shí)，王占璋等[12]采用高效液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用法測(cè)定患者的氨磺必利濃度，發(fā)現(xiàn)成人患者服用氨磺必利后平均血藥濃度為374.75 ng/ml。Wang等[13]采用超高效液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜法監(jiān)測(cè)抗精神分裂癥藥物氨磺必利的血藥濃度，結(jié)果表明，中國人群中氨磺必利血藥濃度水平為445.2 ng/ml。兩項(xiàng)研究中氨磺必利血藥濃度都高于AGNP中推薦范圍。

氨磺必利血漿蛋白結(jié)合率約17%[14]，表明身體中血漿蛋白水平的波動(dòng)對(duì)氨磺必利的血藥濃度影響小于血漿蛋白結(jié)合率高的藥物。氨磺必利在服用吸收后呈現(xiàn)雙高峰，分別出現(xiàn)于服藥后1 h和3～4 h。除高碳水化合物飲食減少吸收外，食物不影響生物利用度。氨磺必利主要經(jīng)腎臟(70%)以原型從尿液中排泄，另外，約15%經(jīng)膽汁分泌，通過腸道排泄，很少經(jīng)肝代謝[15]，所以肝臟功能對(duì)氨磺必利的排泄影響較小。健康老年人和腎功能減退者腎臟清除功能減弱，其氨磺必利排泄能力可能會(huì)有一定程度下降。

有報(bào)道，在聯(lián)合用藥中，鋰鹽和氯氮平[16]對(duì)氨磺必利的血藥濃度水平有較大影響。鋰鹽的腎毒性造成腎排泄功能下降，從而導(dǎo)致氨磺必利排泄減慢，進(jìn)而濃度升高；氯氮平的代謝產(chǎn)物N-去甲氯氮平可能與氨磺必利競(jìng)爭腎臟中的轉(zhuǎn)運(yùn)體，導(dǎo)致二者排泄的速度減慢。血藥濃度較高可能會(huì)導(dǎo)致不良反應(yīng)發(fā)生率升高?；蚨鄳B(tài)性是目前個(gè)體化用藥差異研究的熱點(diǎn)。人體多藥耐藥基因(ABCB1)負(fù)責(zé)編碼P-糖蛋白(P-gp)。后者是一種跨膜蛋白，存在于質(zhì)膜中，依賴ATP介導(dǎo)底物轉(zhuǎn)運(yùn)[17]。近年研究發(fā)現(xiàn)，一些抗精神病藥物是P-gp的底物，如氨磺必利、帕利培酮和利培酮[18-19]。體外研究顯示，ABCB1 1199G>A多態(tài)性能夠引起P-gp介導(dǎo)的抗精神病藥氨磺必利轉(zhuǎn)運(yùn)和分布的改變，從而影響氨磺必利的血藥濃度[20]。

AGNP是根據(jù)西方國家的研究所制定的血藥濃度參考范圍，其能否切實(shí)地符合中國人群值得深入研究。已有研究表明，中國人群中氨磺必利血藥濃度水平明顯高于AGNP推薦的有效濃度范圍。因此，針對(duì)氨磺必利的治療藥物監(jiān)測(cè)制定出符合中國人群的特異性治療參考范圍十分迫切，有助于提高中國患者的用藥安全性。此外，本研究中涉及的樣本數(shù)有限，結(jié)果可能有失偏頗，下一步應(yīng)當(dāng)繼續(xù)擴(kuò)大樣本數(shù)量，進(jìn)行深入研究。