唐 靜，劉清揚,2，林京玉，閆素英

0 引言

在世界范圍內(nèi)大約有5 000萬人患有癲癇，其中1/4的患者在使用抗癲癇藥物治療[1]，歐洲一項研究對接受抗癲癇藥物治療的患者進行調(diào)查，有88%的患者至少經(jīng)歷過1次藥物不良事件[2]。丙戊酸通過多種作用機制發(fā)揮抗癲癇作用，是臨床上常用的廣譜抗癲癇藥，由于其具有穩(wěn)定心境的作用，還適用于輕躁狂、雙相抑郁等雙相情感障礙的單藥或聯(lián)合治療[3-4]。丙戊酸常見的不良反應包括神經(jīng)系統(tǒng)、胃腸道系統(tǒng)、內(nèi)分泌和代謝系統(tǒng)及血液系統(tǒng)等[3-5]。前期工作中，我們對北京市藥品不良反應監(jiān)測中心2004-2017年接收到的614例丙戊酸相關不良反應報告進行了分析，血液系統(tǒng)不良反應占22.2%，僅次于皮膚和皮下組織不良反應，位列第2位。與其他不良反應相比，丙戊酸相關的血液系統(tǒng)的不良反應多數(shù)僅為實驗室檢查結(jié)果的異常而不易被患者發(fā)現(xiàn)[6]，但可以導致出血性卒中、嚴重感染等臨床事件[7-8]。臨床上通常認為，當血小板低于50×109/L、纖維蛋白原低于1 g/L時，嚴重出血風險較高，粒細胞低于1.0×109/L時，易出現(xiàn)感染[6,9-11]。丙戊酸作為各種類型癲癇和雙相情感障礙的一線治療藥物，通常要求患者堅持長期服藥，對于出現(xiàn)不良反應的患者是否都需要減量或者停藥，值得進一步研究和探討。目前，幾乎還沒有關于丙戊酸血液系統(tǒng)不良反應嚴重程度的相關研究，本文旨在分析并探討影響丙戊酸相關血液系統(tǒng)不良反應嚴重程度的相關因素，為臨床安全使用丙戊酸類藥物以及出現(xiàn)血液系統(tǒng)不良反應時的處置提供指導。

1 資料來源和研究方法

1.1 資料來源 北京市藥品不良反應監(jiān)測中心主要負責本市藥品不良反應資料和報告的收集、整理、分析、上報，發(fā)布藥品不良反應的監(jiān)測信息，調(diào)取其2004年1月至2017年9月接收的丙戊酸相關血液系統(tǒng)不良反應報告。排除標準：服藥前血常規(guī)檢查基線水平已經(jīng)低于正常值的不良反應報告。剔除標準：在進行丙戊酸相關血液系統(tǒng)不良反應嚴重程度相關因素分析時，剔除其中未報告實驗室檢查結(jié)果而無法進行嚴重程度分級的報告。

1.2 不良反應嚴重程度分級標準 參考WHO抗癌藥急性及亞急性毒性反應分度標準[12]，對血小板減少、白細胞減少和中性粒細胞減少等各類型血液系統(tǒng)不良反應嚴重程度進行分級。分級標準為：血小板減少(單位L-1)，Ⅰ度75×109≤PLT<100×109，Ⅱ度50×109≤PLT<75×109，Ⅲ度25×109≤PLT<50×109，Ⅳ度PLT<25×109；白細胞減少(單位L-1)，Ⅰ度3.0×109≤WBC<4.0×109，Ⅱ度2.0×109≤WBC<3.0×109，Ⅲ度1.0×109≤WBC<2.0×109，Ⅳ度WBC<1.0×109；粒細胞減少(單位L-1)，Ⅰ度1.5×109≤NEU<2.0×109，Ⅱ度1.0×109≤NEU<1.5×109，Ⅲ度0.5×109≤NEU<1.5×109，Ⅳ度NEU<0.5×109，其中Ⅰ、Ⅱ度定義為輕度，Ⅲ、Ⅳ度定義為中重度。目前臨床纖維蛋白原減少嚴重程度尚無明確的分級方法，但研究認為，纖維蛋白原水平可以用來評估出血風險[13]，研究中通常認為纖維蛋白原低于正常值2.0 g/L，一般無出血風險，為輕度減少；而當纖維蛋白原低于1.0 g/L時，可出現(xiàn)出血征象，為中重度減少[6,14]。

2 結(jié)果分析

2.1 丙戊酸相關血液系統(tǒng)不良反應總體分析 2004年1月至2017年9月，北京市藥品不良反應監(jiān)測中心接收到丙戊酸相關的血液系統(tǒng)不良反應報告136例，排除服用丙戊酸前實驗室檢查結(jié)果基線水平已經(jīng)低于正常值報告2例，得到實際有效不良反應報告134例。

2.1.1 人口學信息特點 134例血液系統(tǒng)不良反應報告中，年齡最大117歲，最小1.67歲，中位數(shù)37.8(22.2，58.1)歲，按年齡劃分為兒童組(<14歲)、青中年組(≥14歲且<65歲)和老年組(≥65歲)；其中男62例，女72例；漢族130例，滿族2例，苗族1例，1例不詳。

2.1.2 疾病和藥品信息特點 134例血液系統(tǒng)不良反應報告中，原發(fā)病主要為癲癇和雙相情感障礙，其中丙戊酸用于治療癲癇70例，用于治療雙相情感障礙62例，其他1例用于止痛，1例不詳。所用藥品包括丙戊酸鈉和丙戊酸鎂，其中使用注射劑型12例，口服緩釋劑型94例，口服常釋劑型23例，有5例未報告劑型；由于3例未報告劑量、10例未報告患者體重，因此選取劑量、體重信息完整的121例計算單位體重劑量，最高171.2 mg/(kg·d)，最低3.63 mg/(kg·d)，中位數(shù)16.7(13.3，22.9)mg/(kg·d)。根據(jù)丙戊酸說明書，其常規(guī)日劑量為20～30 mg/kg，本研究中日劑量低于常規(guī)劑量的有75例(62.0%)，在常規(guī)劑量范圍內(nèi)的34例(28.1%)，高于常規(guī)劑量的12例(9.9%)。有12例報告了血藥濃度，最高168.3 mg/L，最低33.0 mg/L，中位數(shù)94.2(75.5，123.6)mg/L。丙戊酸有效血藥濃度范圍根據(jù)目前臨床的指導方案定為50～100 μg/ml[14]，其中5例(41.7%)大于有效血藥濃度范圍，6例(50.0%)在有效血藥濃度范圍內(nèi)，1例(8.3%)低于有效血藥濃度范圍。

2.1.3 不良反應情況 134例報告中有嚴重不良反應12例，一般不良反應122例。由于1位患者可同時存在多種不良反應，因此共涉及162例次不良反應，包括血小板減少60例次(37.0%)、白細胞減少60例次(37.0%)、粒細胞減少24例次(14.8%)和纖維蛋白原減少18例次(11.1%)。不良反應出現(xiàn)時間最短1 d，最長28年，中位數(shù)16.5(7.0，31.0)d；出現(xiàn)不良反應的患者中約85%痊愈或有所好轉(zhuǎn)，不良反應處理方式及轉(zhuǎn)歸情況見表1。

表1 丙戊酸相關血液系統(tǒng)不良反應處理措施及預后

2.2 丙戊酸相關血液系統(tǒng)不良反應嚴重程度的單因素分析 162例次丙戊酸相關血液系統(tǒng)不良反應中，8例次報告中未詳細描述實驗室檢查結(jié)果而無法進行嚴重程度分級，故剔除，對剩余154例次進行嚴重程度分級。各類型血液系統(tǒng)不良反應嚴重程度分級結(jié)果見表2，不良反應嚴重程度單因素分析結(jié)果見表3(計數(shù)資料)和表4(計量資料)。

表2 丙戊酸相關血液系統(tǒng)不良反應嚴重程度分級(例)

表3 丙戊酸相關血液系統(tǒng)不良反應嚴重程度單因素分析結(jié)果[(計數(shù)資料,例(%)]

表4 丙戊酸相關血液系統(tǒng)不良反應嚴重程度單因素分析結(jié)果(計量資料)

2.3 丙戊酸相關血液系統(tǒng)不良反應嚴重程度多因素分析 對性別、年齡分組和原發(fā)疾病3個變量采用二元Logistic回歸進行多因素分析。年齡分組與血液系統(tǒng)不良反應嚴重程度單因素分析結(jié)果提示，兒童組和老年組間差異無統(tǒng)計學意義，故多因素回歸時將二組合并為“特殊人群組”，青中年組為“非特殊人群組”。最終年齡、性別兩項進入方程，其中特殊人群(OR=2.260，95%CI：0.915～5.441，P=0.071)，男性(OR=3.932，95%CI：1.231～8.307，P=0.003)是丙戊酸相關嚴重的血液系統(tǒng)不良反應的危險因素。

3 討論

3.1 丙戊酸導致的血液系統(tǒng)不良反應的表現(xiàn) 丙戊酸血液系統(tǒng)不良反應較為常見，主要包括血小板減少、白細胞減少、粒細胞減少和纖維蛋白原減少、von Willebrand病、維生素K依賴性凝血因子缺乏癥、低纖維蛋白原血癥、凝血因子Ⅷ缺乏、急性早幼粒細胞白血病等[15-16]。丙戊酸導致血小板減少的發(fā)生率在5%～18%[7]，纖維蛋白原減少發(fā)生率為1.3%～59.1%[6]，關于白細胞減少發(fā)生率的研究報道較少，一項納入65例癲癇患者的研究中，有57例患者白細胞及中性粒細胞較用藥前降低[17]。此外，多數(shù)研究發(fā)現(xiàn)，丙戊酸血液系統(tǒng)不良反應的患者僅為實驗室檢查結(jié)果異常，而無明顯臨床表現(xiàn)，也有研究觀察到患者出現(xiàn)出血等嚴重的臨床癥狀[18-22]，本研究中出現(xiàn)血液系統(tǒng)不良反應的患者多數(shù)均無明顯的出血和感染等表現(xiàn)。

3.2 較低劑量和正常血藥濃度仍可出現(xiàn)血液系統(tǒng)不良反應 關于劑量和血藥濃度對丙戊酸血液系統(tǒng)不良反應的影響研究較少，唐靜等[6]納入59例患者進行纖維蛋白原減少發(fā)生的相關因素分析發(fā)現(xiàn)，劑量≥13.3 mg/(kg·d)是丙戊酸引起纖維蛋白原降低敏感性和特異性較好的預測指標；血藥濃度與丙戊酸相關血液系統(tǒng)不良反應的關聯(lián)性現(xiàn)有研究結(jié)論不一致，一些研究發(fā)現(xiàn)，較多患者血藥濃度在正常范圍內(nèi)依然可以出現(xiàn)不良反應[19,22-23]。也有研究認為，丙戊酸血液系統(tǒng)不良反應發(fā)生與血藥濃度相關[16,24]。曾艷等[15]研究發(fā)現(xiàn),丙戊酸血藥濃度在90～160 μg/ml時，并未出現(xiàn)嚴重的血液系統(tǒng)不良反應。本研究中約62%的患者未超過推薦劑量而出現(xiàn)血液系統(tǒng)的不良反應，考慮一方面由于患者個體差異及合并用藥等因素，可能造成按照推薦劑量給藥的情況下丙戊酸的血藥濃度已經(jīng)達到較高水平；另一方面，血液系統(tǒng)不良反應可能由多種機制引起，其中一些可能為非劑量依賴型的不良反應，藥物少量暴露即可出現(xiàn)[4]。本研究中僅12例患者報告了血藥濃度，樣本量較小，其中7例在有效血藥濃度范圍內(nèi)或低于有效濃度范圍下限，表明在血藥濃度不高的情況下依然可以出現(xiàn)血液系統(tǒng)不良反應，但這12例患者血藥濃度中位數(shù)為94.2 mg/L，接近治療濃度范圍上限，因此，對于血藥濃度較高的患者，應密切監(jiān)測有無血液系統(tǒng)檢查結(jié)果異常。

3.3 丙戊酸血液系統(tǒng)不良反應預后較好 本研究超過85%患者不良反應轉(zhuǎn)歸為痊愈或好轉(zhuǎn)，處置措施包括停藥、減量及對癥處理等，對癥處理常用的藥物包括利可君、升白胺、小檗胺、鯊肝醇以及輸注血小板、輸注新鮮冰凍血漿等。多數(shù)患者經(jīng)停藥或減量可逆轉(zhuǎn)丙戊酸所致的血液系統(tǒng)不良反應，且停藥或減量較僅對癥處理有更高比例的患者痊愈，與其他研究中丙戊酸血液系統(tǒng)不良反應給予停藥減量的處理較對癥治療效果更好的結(jié)論一致[19,25]。因此，當發(fā)現(xiàn)血液系統(tǒng)檢查結(jié)果異常時應引起重視，若患者出現(xiàn)檢查結(jié)果重度異常、出血或感染等伴隨癥狀，建議減量或停藥處理。

3.4 臨床上應更加關注嚴重血液系統(tǒng)不良反應的高危人群 本研究中輕度不良反應和中重度不良反應兩組間年齡(P=0.008)和原發(fā)疾病(P=0.022)差異有統(tǒng)計學意義，兩組患者的性別(P=0.069)也存在一定程度的差異，但“原發(fā)疾病”一項在進行二元Logistic回歸時未納入，考慮原因可能為樣本量較小，且患者性別與原發(fā)病間可能存在交互作用，男性患者癲癇發(fā)生率較高所導致[26]。此外，研究中發(fā)現(xiàn)，丙戊酸注射劑與口服緩釋劑型相比，有更容易出現(xiàn)嚴重不良反應的趨勢(P=0.077)，與文獻報道丙戊酸靜脈給藥較口服給藥不良反應發(fā)生率高的結(jié)果一致[27]。臨床使用丙戊酸類藥物時，對于男性、兒童或老年、癲癇及應用靜脈劑型的患者，要更加密切監(jiān)測血常規(guī)和凝血功能，并觀察患者有無出血、感染等相關癥狀，當這些人群出現(xiàn)血液系統(tǒng)實驗室檢查結(jié)果異常時應謹慎處置，避免嚴重的血液系統(tǒng)不良反應發(fā)生。

4 結(jié)論

丙戊酸血液系統(tǒng)不良反應表現(xiàn)多樣但?？赡孓D(zhuǎn)，臨床在密切監(jiān)測下可較為安全地應用該藥。血液系統(tǒng)不良反應通常僅表現(xiàn)為實驗室檢查結(jié)果異常而無明顯癥狀，用藥期間應注意監(jiān)測血常規(guī)和凝血功能。兒童和老年患者、男性患者使用丙戊酸易出現(xiàn)嚴重的血液系統(tǒng)不良反應，對于這些人群出現(xiàn)血液系統(tǒng)檢查結(jié)果異常時要謹慎處置，以避免嚴重臨床事件發(fā)生。