冉婭娟，龍恩武，錢 妍*

0 引言

席漢綜合征(Sheehan′s syndrome，SS)系指產(chǎn)后大出血引起垂體缺血壞死，導(dǎo)致部分或全垂體功能減退的綜合征，主要累及的腺體包括性腺、甲狀腺及腎上腺皮質(zhì)。目前主要針對(duì)缺乏的靶腺激素進(jìn)行替代治療，通常應(yīng)先補(bǔ)充糖皮質(zhì)激素，再補(bǔ)充甲狀腺激素，以防止腎上腺危象的發(fā)生，且應(yīng)激情況下需要適當(dāng)增加糖皮質(zhì)激素劑量[1]。但糖皮質(zhì)激素可能會(huì)引起營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)、水、電解質(zhì)等系統(tǒng)的紊亂；還會(huì)引起興奮、煩躁不安、言語(yǔ)雜亂等精神異常表現(xiàn)。本文就1例席漢綜合征患者使用糖皮質(zhì)激素后出現(xiàn)精神異常的病例進(jìn)行分析，提出相關(guān)藥學(xué)建議。

1 病例資料

患者，女，44歲，因“產(chǎn)后畏寒、乏力22年，加重半月”入院。22年前患者于家中順產(chǎn)5 kg男嬰后，陰道持續(xù)流血，于當(dāng)?shù)卦\所治療后陰道流血停止，后無(wú)乳汁分泌，逐漸出現(xiàn)畏寒、乏力、停經(jīng)、陰毛腋毛脫落等癥狀，未予重視。21年前癥狀加重，外院診斷為“席漢綜合征”，予相關(guān)治療后癥狀緩解，患者繼續(xù)服藥半年后自行停藥，未再規(guī)范治療，癥狀逐漸加重。半月前患者受涼后干咳，伴乏力，納差，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，診斷為“急性支氣管炎、席漢綜合征、貧血”，予頭孢噻肟鈉3.0 g q12h靜滴抗感染，聯(lián)合黃芪注射液30 ml，2次/d靜滴，對(duì)癥支持治療，患者咳嗽緩解，但納差、乏力癥狀加重，2 d未進(jìn)食。為求進(jìn)一步診治來(lái)我院就診，門診以“席漢綜合征”收入我科。患者既往體質(zhì)差，易感冒，有產(chǎn)后大出血史，其余個(gè)人史、婚育史、家族史無(wú)特殊。入院查體：T 36.0 ℃，P 59次/min，R 18次/min，BP 132/81 mmHg，身高160 cm，體重42 kg，BMI 16.41 kg/m2。發(fā)育正常，神志清楚，表情淡漠，反應(yīng)遲緩，扶入病房。皮膚黏膜色澤蒼白，中度貧血面容，頭發(fā)稀疏，腋毛缺如，陰阜上見(jiàn)2～3根陰毛。皮溫低，皮膚干燥，結(jié)膜蒼白，乳房正常對(duì)稱，乳暈色淡。心、肺、腹(-)，四肢肌力，肌張力正常。

輔助檢查：入院隨機(jī)血糖3.1 mmol/L；血皮質(zhì)醇(08∶00、16∶00、24∶00)：78.1、51.0、40.9 nmol/L；血ACTH(08∶00、16∶00、24∶00)：2.95、2.53、1.86 pmol/L；TSH 0.98 mIU/L，TT3 0.38 nmol/L，F(xiàn)T3<1.54 pmol/L，TT4<12.87 nmol/L，F(xiàn)T4<5.15 pmol/L；性激素：FSH 6.11 mIU/ml，LH 1.01 mIU/ml，P<0.3 nmol/L，E2<37 pmol/L，T<0.45 nmol/L，GH 0.053 ng/ml，PRL 20.42 mIU/L；血常規(guī)、電解質(zhì)見(jiàn)表1。肝腎功基本正常。

表1 患者實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢查結(jié)果變化情況

入院診斷：席漢綜合征、三系血細(xì)胞減少、中度貧血、低鈉血癥、低氯血癥、低鉀血癥、低鈣血癥、低磷血癥。

治療過(guò)程：患者入院后第1天予氫化可的松琥珀酸鈉100 mg，1次/d靜滴，補(bǔ)充糖皮質(zhì)激素；利可君片20 mg，3次/d口服升白治療；碳酸鈣D3片600 mg，1次/d，聯(lián)合阿法骨化醇軟膠囊0.25 μg，1次/d口服補(bǔ)鈣；靜脈補(bǔ)鈉、補(bǔ)鉀、補(bǔ)糖等治療，監(jiān)測(cè)生命體征。血液內(nèi)科會(huì)診建議行骨髓穿刺，血清免疫球蛋白+補(bǔ)體+自身抗體檢測(cè)；第2天患者精神狀態(tài)較入院時(shí)好轉(zhuǎn)，可少許進(jìn)食，治療同第1天。查血脂異常，心肌酶譜升高，心包有積液。頭顱CT：空泡蝶鞍?第3天患者精神狀態(tài)較前好轉(zhuǎn)，輔助檢查結(jié)果見(jiàn)表1。調(diào)整激素替代方案為口服潑尼松片07∶00時(shí)7.5 mg，15∶00時(shí)2.5 mg，停止補(bǔ)鈉補(bǔ)鉀方案。第4天患者家屬訴患者昨夜間興奮，失眠。10∶00患者出現(xiàn)妄想、胡言亂語(yǔ)、煩躁不安等癥狀。急行頭顱MRI：未見(jiàn)明顯異常，空泡蝶鞍表現(xiàn)，垂體明顯縮小變扁。請(qǐng)神內(nèi)科會(huì)診評(píng)估為輕度的精神異常，考慮為原發(fā)病或藥物誘發(fā)。遂請(qǐng)臨床藥師會(huì)診，考慮為糖皮質(zhì)激素劑量過(guò)大引起的精神異常，建議調(diào)整激素方案為氫化可的松片07∶00時(shí)5 mg，15∶00時(shí)2.5 mg，并加用左甲狀腺素鈉片12.5 μg，1次/d，早餐前30 min口服，告知醫(yī)護(hù)人員和家屬加強(qiáng)看護(hù)，臨床采納。第5天患者妄想、幻聽(tīng)、煩躁等癥狀減輕。營(yíng)養(yǎng)科會(huì)診后予腸外營(yíng)養(yǎng)支持治療。第7天患者夜間可入睡，復(fù)查心肌酶譜指標(biāo)較前明顯下降，骨髓穿刺等結(jié)果未見(jiàn)明顯異常。臨床藥師再會(huì)診調(diào)整氫化可的松片07∶00時(shí)10 mg，15∶00時(shí)5 mg，左甲狀腺素鈉片25 μg，1次/d口服。第10天患者神志清楚，對(duì)答切題，進(jìn)食睡眠可，大小便無(wú)異常。血常規(guī)示三系較入院升高，病情平穩(wěn)，囑患者院外繼續(xù)激素替代治療，2周后門診隨訪。2周后患者訴精神食欲可，實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果見(jiàn)表1，調(diào)整方案為氫化可的松片07∶00時(shí)15 mg，15∶00時(shí)7.5 mg，左甲狀腺素鈉片50 μg，1次/d口服。

2 討論

2.1 該患者治療中出現(xiàn)精神異常的原因分析與關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)

2.1.1 席漢綜合征及并發(fā)癥 腺垂體功能減退癥可出現(xiàn)靶腺激素的缺乏，而激素水平的降低可直接或間接引起腦組織的損傷和神經(jīng)化學(xué)功能的障礙，中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害后可有癲癇樣發(fā)作、嗜睡、淡漠等精神癥狀[2]。該患者入院時(shí)神志清楚，血糖、血壓均正常，故暫不考慮疾病本身及并發(fā)癥引起的精神異常。

2.1.2 低鈉血癥與補(bǔ)鈉情況 低鈉血癥時(shí)由于細(xì)胞外液滲透壓下降，水順滲透壓梯度進(jìn)入腦細(xì)胞，導(dǎo)致腦水腫，患者入院時(shí)伴低鈉血癥，但不伴精神異常，而在血鈉接近正常時(shí)出現(xiàn)相應(yīng)癥狀，從時(shí)間上可排除低鈉血癥誘導(dǎo)的精神障礙。在過(guò)快糾正低鈉血癥時(shí)，可發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘病變，臨床可有抑郁、易怒或煩躁不安等表現(xiàn)[3]。根據(jù)廖二元《內(nèi)分泌學(xué)》[4]計(jì)算該患者需補(bǔ)充的氯化鈉量為28.41 g，加上生理需要量4.5 g，即第1個(gè)24 h內(nèi)可補(bǔ)充13.97～18.71 g氯化鈉，患者第1天補(bǔ)充15.3 g氯化鈉，劑量補(bǔ)充合理。補(bǔ)鈉速度在歐洲內(nèi)分泌協(xié)會(huì)(ESE)《低鈉血癥診療指南(2014年版)》推薦第1個(gè)24 h避免血鈉增加大于10 mmol/L，隨后每24 h小于8 mmol/L[5]；中國(guó)《老年患者低鈉血癥的診治專家建議(2016年版)》針對(duì)慢性低鈉血癥推薦補(bǔ)鈉速度為每日血鈉升高速度為4～8 mmol/L，24 h小于10 mmol/L，48 h小于18 mmol/L，直至血鈉濃度達(dá)到130 mmol/L[6]?；颊叩?個(gè)24 h內(nèi)血鈉升高7 mmol/L，第2個(gè)24 h內(nèi)升高6 mmol/L，補(bǔ)鈉速度合理，可排除因補(bǔ)鈉速度過(guò)快致中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘病變誘發(fā)的精神異常。

2.1.3 藥物不良反應(yīng) 患者入院后使用糖皮質(zhì)激素，其說(shuō)明書中明確指出可出現(xiàn)精神癥狀，且易發(fā)生于慢性消耗性疾病患者。《中國(guó)精神疾病分類方案與診斷標(biāo)準(zhǔn)(CCMD-3)》也列出類固醇類激素所致精神障礙類別。研究顯示，潑尼松日劑量超過(guò)40 mg(或其他糖皮質(zhì)激素等效劑量)時(shí)發(fā)生精神異常的風(fēng)險(xiǎn)增加[7]，但在腺垂體功能減退患者中，有小劑量糖皮質(zhì)激素(潑尼松龍2.5 mg)可誘發(fā)精神異常的報(bào)道[8-9]，其原因可能是機(jī)體長(zhǎng)期糖皮質(zhì)激素不足，對(duì)外源性糖皮質(zhì)激素敏感性增強(qiáng)所致[10]。糖皮質(zhì)激素誘發(fā)的精神異?？稍谥委熤腥魏螘r(shí)間出現(xiàn)，但大多數(shù)發(fā)生在開(kāi)始治療的第1周，其主要癥狀有焦慮、興奮、欣快或抑郁、失眠、性格改變等[7,11]。該患者病史已有22余年，一直未正規(guī)治療，入院時(shí)2 d未進(jìn)食，臨床癥狀較重，處于應(yīng)激狀態(tài)，故給予氫化可的松琥珀酸鈉100 mg，1次/d靜滴，癥狀好轉(zhuǎn)。第3天調(diào)整為潑尼松片07∶00時(shí)7.5 mg，15∶00時(shí)2.5 mg口服。第4天患者出現(xiàn)妄想、胡言亂語(yǔ)、失眠等表現(xiàn)。臨床藥師會(huì)診后調(diào)整潑尼松片為氫化可的松片，并減少劑量為07∶00時(shí)5 mg，15∶00時(shí)2.5 mg，之后患者精神癥狀逐漸好轉(zhuǎn)。因此，該患者出現(xiàn)精神異常表現(xiàn)符合糖皮質(zhì)激素致精神異常的特征，且有明確的時(shí)間相關(guān)性，根據(jù)我國(guó)不良反應(yīng)事件分析方法遵循的5條原則，判斷導(dǎo)致患者出現(xiàn)此次精神異常的藥物為糖皮質(zhì)激素類藥物(氫化可的松，潑尼松)，關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)為很可能。

2.2 該患者發(fā)生糖皮質(zhì)激素致精神異常后臨床藥師的處置分析 使用糖皮質(zhì)激素導(dǎo)致患者發(fā)生精神異常后，一般在減少激素劑量或停止使用激素后，患者精神異常表現(xiàn)均會(huì)逐漸緩解，可酌情使用抗精神病藥物對(duì)癥處理[7-9]。

2.2.1 是否繼續(xù)使用糖皮質(zhì)激素 對(duì)確診席漢綜合征的患者應(yīng)及時(shí)補(bǔ)充相應(yīng)靶腺激素，且需終生替代治療，而補(bǔ)充糖皮質(zhì)激素為重中之重[12]。以往報(bào)道席漢綜合征患者使用糖皮質(zhì)激素后出現(xiàn)精神癥狀的處理措施主要為減少糖皮質(zhì)激素劑量[10,13]。該患者病史已有22余年，一直未正規(guī)治療，臨床癥狀逐漸加重，此次入院時(shí)處于應(yīng)激狀態(tài)，予糖皮質(zhì)激素治療后情況好轉(zhuǎn)，若此時(shí)立即停止使用糖皮質(zhì)激素，可能導(dǎo)致患者病情進(jìn)一步加重，神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師會(huì)診評(píng)估為輕度的精神異常，無(wú)需進(jìn)一步治療。故臨床藥師建議該患者宜在醫(yī)護(hù)和家屬加強(qiáng)監(jiān)護(hù)的前提下繼續(xù)使用糖皮質(zhì)激素。

2.2.2 糖皮質(zhì)激素方案的制定 根據(jù)美國(guó)內(nèi)分泌學(xué)會(huì)(TES)《成人腺垂體功能減退癥的激素替代療法(2016年版)》[12]，首選氫化可的松，日劑量15～20 mg(強(qiáng)烈推薦Ⅱ級(jí)證據(jù))；在特殊情況下(如無(wú)氫化可的松，或依從性特別差的患者)可選擇長(zhǎng)效的糖皮質(zhì)激素(建議Ⅲ級(jí)證據(jù))。有研究推薦，長(zhǎng)期腺垂體功能低下的患者糖皮質(zhì)激素的起始劑量應(yīng)低于常規(guī)治療劑量，根據(jù)患者的血壓、血糖、電解質(zhì)水平調(diào)整，但未推薦具體的調(diào)整方案[13]。臨床藥師考慮以小劑量糖皮質(zhì)激素促使機(jī)體逐漸適應(yīng)，盡可能模擬生理節(jié)律，縮短藥物半衰期，降低不良反應(yīng)的發(fā)生率。

2.2.3 甲狀腺激素啟用的時(shí)機(jī) 研究發(fā)現(xiàn)，垂體前葉功能減退患者治療中出現(xiàn)精神異常與甲狀腺激素水平長(zhǎng)期低下有關(guān)，建議使用糖皮質(zhì)激素后，在沒(méi)有垂體危象危險(xiǎn)前提下應(yīng)盡可能提早常規(guī)使用小劑量甲狀腺激素[13]。臨床藥師考慮患者病程長(zhǎng)，甲狀腺功能相關(guān)指標(biāo)明顯低下，判斷患者長(zhǎng)期處于低代謝狀態(tài)，大腦的藥物反應(yīng)閾值降低，對(duì)替代劑量的糖皮質(zhì)激素異常敏感，而目前患者應(yīng)激狀態(tài)已好轉(zhuǎn)，同時(shí)伴血脂異常，可聯(lián)用甲狀腺激素；但患者心肌酶譜指標(biāo)異常，伴有心包積液，需要更小的起始劑量，故推薦左甲狀腺素鈉12.5 μg，1次/d，早餐前30 min服用。

2.2.4 是否加用抗精神病藥物 在出現(xiàn)精神癥狀時(shí)，雖然抗精神病藥物可能會(huì)暫時(shí)緩解癥狀，但是及時(shí)調(diào)整激素方案，改善患者各系統(tǒng)功能低下的狀態(tài)才是治療的關(guān)鍵。若減少激素劑量后精神癥狀仍持續(xù)存在，再請(qǐng)神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師會(huì)診討論進(jìn)一步方案。

綜上所述，臨床藥師會(huì)診建議：調(diào)整激素替代方案為氫化可的松片07∶00時(shí)5 mg、15∶00時(shí)2.5 mg口服聯(lián)合左甲狀腺素鈉12.5 μg，1次/d早餐前30 min服用，根據(jù)患者精神癥狀、血壓、血糖、電解質(zhì)等逐漸調(diào)整劑量。

2.3 治療措施與結(jié)果 臨床醫(yī)師采納臨床藥師建議，入院第7天患者精神癥狀、食欲等明顯好轉(zhuǎn)，復(fù)查心肌酶譜指標(biāo)較前下降。醫(yī)師與臨床藥師討論后增加激素劑量，氫化可的松片：07∶00時(shí)10 mg，15∶00時(shí)5 mg；左甲狀腺素鈉：25 μg，1次/d，早餐前30 min服用。第10天患者精神可，夜間可安睡，無(wú)特殊不適，囑院外繼續(xù)治療。2周后門診隨訪患者病情平穩(wěn)，調(diào)整方案為氫化可的松片07∶00時(shí)15 mg，15∶00時(shí)7.5 mg；左甲狀腺素鈉片50 μg，1次/d口服。

2.4 臨床藥師對(duì)該患者的用藥教育 ①告知患者席漢綜合征需終身激素替代治療，勿自行更改劑量、停藥。②囑患者氫化可的松片07∶00、15∶00服用更能模擬正常皮質(zhì)激素的生理節(jié)律；服藥期間注意有無(wú)上腹痛、黑便、精神異常、滿月臉等情況的發(fā)生；且在感冒、發(fā)燒、感染等情況時(shí)需及時(shí)咨詢臨床醫(yī)師或藥師，調(diào)整激素劑量。就診時(shí)須告知醫(yī)護(hù)人員正在服用糖皮質(zhì)激素類藥物；左甲狀腺素鈉片早餐前至少30 min空腹服用，避免與含鈣、鐵等高價(jià)金屬離子，以及豆制品類同服，應(yīng)至少間隔4 h以上。③告知患者可隨身攜帶標(biāo)有疾病的卡片，注意休息，避免勞累、情緒激動(dòng)以及各種刺激；注意飲食衛(wèi)生，加強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)，增強(qiáng)機(jī)體免疫功能。

席漢綜合征臨床病例較少見(jiàn)，臨床醫(yī)生治療經(jīng)驗(yàn)欠缺，臨床藥師應(yīng)充分發(fā)揮自身藥學(xué)特長(zhǎng)，結(jié)合循證藥學(xué)證據(jù)，參與藥物不良反應(yīng)辨別與診斷，協(xié)助臨床制定更加有效的治療方案，觀察患者的治療反應(yīng)，積極反思患者的診治過(guò)程，為今后更多類似患者安全、有效、合理、個(gè)體化地使用糖皮質(zhì)激素提供有效的藥學(xué)證據(jù)。