秦 敏，賴偉華，李漢平，鐘詩(shī)龍*

0 引言

目前，冠心病(Coronary artery disease，CAD)的患病率和死亡率在全世界范圍內(nèi)居高不下[1-3]，其引導(dǎo)因素有很多種，血管內(nèi)斑塊的形成與血脂膽固醇異常升高和聚集密不可分。臨床診斷膽固醇異常主要通過(guò)檢測(cè)血漿中低密度脂蛋白膽固醇(Low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(High-density lipoprotein cholesterol，HDL-C)和總膽固醇(Cholesterol，CHOL)等指標(biāo)的含量。一項(xiàng)基于不同種族的前瞻性大規(guī)模隊(duì)列研究顯示，LDL-C是心血管事件有力且獨(dú)立的預(yù)測(cè)因子[4]。此外，在沒(méi)有主要心血管危險(xiǎn)因素且LDL-C濃度處于正常水平的人群中，LDLC依然與早期系統(tǒng)性動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生和嚴(yán)重程度獨(dú)立相關(guān)[5]。總膽固醇含量過(guò)高本身不會(huì)引起癥狀，但會(huì)增加出現(xiàn)嚴(yán)重健康狀況的風(fēng)險(xiǎn)[6]。因此，鑒別引起體內(nèi)膽固醇水平異常的不良因素和潛在機(jī)制對(duì)改善冠心病患者的早期診斷和不良預(yù)后極為重要。

冠心病患者體內(nèi)膽固醇水平個(gè)體差異極為顯著，其血漿濃度受到遺傳學(xué)、表觀遺傳學(xué)、種族和環(huán)境等因素的共同影響。單核苷酸多態(tài)性(SNP)是遺傳變異最為常見(jiàn)的一種形式，在臨床精準(zhǔn)醫(yī)療方面有重要的指導(dǎo)意義。前期基于歐洲白種人的研究發(fā)現(xiàn)，3個(gè)位于常染色體的rs4420638、rs2954021和rs660240變異不僅與循環(huán)LDL-C濃度相關(guān)，還與冠心病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)[7]。此外，研究發(fā)現(xiàn)，ACE2基因上的多個(gè)SNP變異位點(diǎn)與血漿HDL-C濃度顯著相關(guān)[8]。然而，目前發(fā)現(xiàn)的與血脂膽固醇濃度相關(guān)的變異位點(diǎn)主要存在于常染色體中，線粒體基因變異和LDL-C、HDL-C及CHOL之間的關(guān)系仍不清楚。因此，識(shí)別新的與膽固醇顯著相關(guān)的線粒體DNA(Mitochondrial DNA，mtDNA)變異對(duì)解釋冠心病潛在病理機(jī)制有重要意義。

線粒體DNA變異是冠心病患者膽固醇水平異常的潛在遺傳學(xué)誘因之一。線粒體作為細(xì)胞的能量供應(yīng)場(chǎng)所，在冠狀動(dòng)脈粥樣硬化血管病變中發(fā)揮著重要的作用[9]。mtDNA呈裸露的環(huán)狀雙鏈狀態(tài)，人線粒體基因組全長(zhǎng)16.5 kb左右，共編碼37個(gè)基因[10]。mtDNA分為D環(huán)區(qū)(Displacement loop)和編碼區(qū)。D環(huán)區(qū)雖無(wú)編碼功能，但參與復(fù)制與轉(zhuǎn)錄，其堿基處于高度可變狀態(tài)。D環(huán)區(qū)以外的序列均為外顯子并編碼基因。因此，相對(duì)于常染色DNA變異，線粒體基因SNP變異更有可能發(fā)生在編碼區(qū)并直接影響其所編碼的基因所參與調(diào)控的生理學(xué)功能。研究顯示，線粒體中的膽固醇過(guò)多會(huì)導(dǎo)致線粒體功能障礙，并通過(guò)線粒體膜順序的改變而導(dǎo)致細(xì)胞谷胱甘肽的線粒體轉(zhuǎn)運(yùn)載體損傷[11-13]。此外，先前的研究發(fā)現(xiàn)，線粒體中膽固醇的過(guò)度積累與心血管組織中線粒體損傷和心肌缺血損傷具有重要聯(lián)系[14]，同時(shí)，線粒體的累積損傷又與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展有關(guān)[15]。由此可見(jiàn)，LDL-C等血脂伴隨的膽固醇過(guò)度積累可能通過(guò)損傷線粒體功能而誘導(dǎo)動(dòng)脈粥樣硬化的產(chǎn)生。

目前發(fā)現(xiàn)的與循環(huán)膽固醇濃度相關(guān)的線粒體SNP變異位點(diǎn)較少。最早有研究發(fā)現(xiàn)，在白人運(yùn)動(dòng)員中，線粒體DNA單倍型類群HV與LDL-C的升高有關(guān)，而單倍型JT則與LDL-C的降低相關(guān)[16]。Honmyo等[17]發(fā)現(xiàn)，線粒體基于RNR2上的5178C→A多態(tài)性與血漿升高的HDL-C濃度顯著相關(guān)。此外，一項(xiàng)基于中國(guó)高血壓患者的研究也顯示，線粒體tRNAMet突變與血漿CHOL和HDL-C顯著相關(guān)[18]。然而，幾乎沒(méi)有研究關(guān)注中國(guó)冠心病患者線粒體基因組遺傳變異與LDL-C、HDL-C和CHOL的關(guān)系。本研究擬采用基因芯片測(cè)序的方法，分析全部線粒體基因SNP位點(diǎn)與冠心病患者血漿LDL-C、HDL-C和CHOL濃度的相關(guān)性，找到新的影響血脂LDL-C、HDL-C和CHOL濃度的變異位點(diǎn)，為冠心病患者的精準(zhǔn)降膽固醇治療提供新的理論依據(jù)和潛在藥物分子靶點(diǎn)。

1 材料和方法

1.1 研究對(duì)象及入排標(biāo)準(zhǔn) 本研究共入選857例確診為穩(wěn)定型冠心病的患者。所有患者均接受經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入手術(shù)(PCI)治療并服用降膽固醇藥物阿托伐他汀。這些患者均從廣東省人民醫(yī)院心內(nèi)科入選，入選時(shí)間為2010年2月至2014年1月。入選病例的基線資料從廣東省人民醫(yī)院病歷系統(tǒng)查詢。所有患者均詳細(xì)記錄其年齡、性別、既往病史(糖尿病、心衰和高血壓)、用藥史[β受體阻滯劑(BB)、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)、鈣離子通道拮抗劑(CCB)和質(zhì)子泵抑制劑(PPI)]和入院時(shí)的生化指標(biāo)檢測(cè)情況(肝功能、肌酐、血脂和血糖等)。本研究經(jīng)廣東省人民醫(yī)院的醫(yī)學(xué)研究倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，納入研究的每位患者均簽署了知情同意書。入選標(biāo)準(zhǔn)：年齡18～80歲的經(jīng)冠狀動(dòng)脈造影術(shù)(CAG)確診為穩(wěn)定型冠心病并行PCI治療的中國(guó)漢族人；排除標(biāo)準(zhǔn)(凡符合以下任意一條即被排除)：伴隨腎功能不全(血清肌酐水平>230 μmol/L)或腎移植、肝功能不全(血轉(zhuǎn)氨酶水平>80 U/L)或肝硬化、處于孕期以及并發(fā)癌癥等惡病的患者。

1.2 試劑與儀器 自動(dòng)核酸提取儀(TGuide M16，天根生化科技有限公司，北京)；血液基因組DNA提取試劑盒(OSR-M102，天根生化科技有限公司，北京)；NanoDrop 2000(Thermo Scientific，美國(guó))；低速離心機(jī)(Eppendorf，美國(guó))；TAE緩沖液(廣州威佳科技有限公司，中國(guó))；瓊脂糖(9012-36-3，BIOWEST，美國(guó))；EB替代品GelRed(Biotium，美國(guó))；Gel Doc 1000凝膠成像系統(tǒng)(Bio-rad，美國(guó))；核酸電泳儀(JM-250，大連捷邁科技有限公司，中國(guó))，Syngo Dynamics心血管成像軟系統(tǒng)(Siemens Medical Solutions，美國(guó))。

1.3 血樣采集 為降低食物或營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)對(duì)血脂水平的影響，入選患者于每日凌晨空腹采集血樣4 ml于EDTA抗凝管中。隨后，4 ℃、3 000 r/min離心10 min，分離血細(xì)胞和血漿，-80 ℃保存?zhèn)溆谩?/p>

1.4 血細(xì)胞基因組DNA提取 利用自動(dòng)核酸提取儀以及配套的血液基因組DNA提取試劑盒從血細(xì)胞中提取基因組DNA。獲得的基因組DNA采用超微量生物檢測(cè)儀NanoDrop 2 000進(jìn)行初步的純度檢測(cè)，要求1.8≤A260/A280<2.0，A260/A230>2.0。純度符合要求的DNA隨后進(jìn)行瓊脂糖凝膠電泳，以判斷DNA分子的完整性，要求DNA樣品條帶清晰明亮，無(wú)拖尾或不規(guī)則遷移。

1.5 基因分型 經(jīng)純度和完整性質(zhì)檢合格后的DNA樣品采用Illumina公司的GSA芯片[Infinium Global Screening Array-24 v1.0(GSA)Bead Chip]進(jìn)行全基因組DNA分型。GSA芯片是一款先進(jìn)的基因分型芯片，包含大量功能基因位點(diǎn)，被用于群體規(guī)模的遺傳研究、編譯篩選和精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究。該芯片可成功分型700 078個(gè)SNP位點(diǎn)，其中140個(gè)SNP位點(diǎn)位于線粒體基因上。

2 結(jié)果

2.1 基線資料 本研究共順序入選857例經(jīng)PCI術(shù)治療的冠心病患者，其臨床基線資料統(tǒng)計(jì)情況見(jiàn)表1。本隊(duì)列人群LDL-C、HDL-C和CHOL的平均水平分別為(2.98±0.94)、(0.96±0.25)、(4.29±1.13)mmol/L。

2.2 mtDNA變異與LDL-C的相關(guān)性 線粒體基因和LDL-C關(guān)聯(lián)性分析結(jié)果顯示(圖1)，在51個(gè)線粒體SNP位點(diǎn)中，排除年齡、性別和肝腎功能對(duì)LDL-C的影響后，3個(gè)SNP位點(diǎn)與LDL-C顯著相關(guān)(P<0.05)，分別為G513A、G3010A和C1048T，而G513A在經(jīng)過(guò)FDR校正后依然表現(xiàn)出與LDL-C顯著相關(guān)(FDR=0.033，表2和圖2)。在這3個(gè)位點(diǎn)中，攜帶G513A和1048T突變基因型患者體內(nèi)LDL-C水平高于野生型，而攜帶3010A突變基因型患者體內(nèi)LDL-C水平低于野生型，每個(gè)位點(diǎn)的基因型與具體LDL-C濃度的關(guān)系見(jiàn)表3。

2.3 mtDNA變異與HDL-C的相關(guān)性 全部線粒體SNP位點(diǎn)與HDL-C血漿水平的關(guān)聯(lián)性分析結(jié)果見(jiàn)圖1，結(jié)果顯示，4個(gè)SNP位點(diǎn)與HDL-C水平顯著相關(guān)(P<0.05)，分別為G1438A、C11536T、G7853A和T14502C，所有位點(diǎn)FDR校正后差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表2)。在這4個(gè)位點(diǎn)中，攜帶11536T和7853A任意一種突變基因型的患者血漿HDL-C水平均高于野生型；而攜帶1438A和14502C任意一種突變基因型的患者血漿HDL-C水平均低于野生型(圖3)，具體結(jié)果見(jiàn)表3。

表1 857例冠心病患者臨床基線資料統(tǒng)計(jì)情況

2.4 mtDNA變異與CHOL的相關(guān)性 與CHOL的關(guān)聯(lián)性分析結(jié)果見(jiàn)表2。結(jié)果顯示，4個(gè)SNP與血漿總膽固醇濃度顯著相關(guān)(P<0.05)，分別為G513A、G3010A、C8964T和G1438A，所有位點(diǎn)經(jīng)FDR校正后差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這4個(gè)位點(diǎn)的基因型與血漿CHOL的對(duì)應(yīng)關(guān)系如表3和圖4所示，除G513A以外，攜帶其余3個(gè)位點(diǎn)中任意一個(gè)位點(diǎn)的患者體內(nèi)總膽固醇水平均低于無(wú)突變者。此外，G513A和G3010A同時(shí)與LDL-C和CHOL顯著相關(guān)，G1438A同時(shí)與HDL-C和CHOL顯著相關(guān)(P<0.05)。

2.5 與膽固醇相關(guān)的mtDNA變異與BNP的關(guān)系 為了闡明這些與血漿膽固醇濃度顯著相關(guān)的mtDNA變異位點(diǎn)與冠心病患者心功能的相關(guān)性，本研究進(jìn)一步分析了上述8個(gè)位點(diǎn)與BNP濃度>500 ng/L和≤500 ng/L的相關(guān)性。結(jié)果如表4所示，在這8個(gè)位點(diǎn)中，與HDL-C顯著相關(guān)的T14502C位點(diǎn)與BNP濃度升高顯著相關(guān)，剩余7個(gè)位點(diǎn)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這些結(jié)果表明，T14502C位點(diǎn)變異可能會(huì)引起冠心病患者體內(nèi)有益脂質(zhì)HDL-C降低，從而導(dǎo)致心功能紊亂。

表2 線粒體DNA變異和血漿各類膽固醇濃度的相關(guān)性

圖1 51個(gè)線粒體SNP與血漿LDL-C、HDL-C和CHOL濃度關(guān)聯(lián)性分析

圖2 線粒體變異位點(diǎn)G513A、C1048T和G3010A對(duì)血漿LDL-C濃度的影響

圖3 線粒體變異位點(diǎn)G1438A、G7853A、T14502C和C11536T對(duì)血漿HDL-C濃度的影響

圖4 線粒體變異位點(diǎn)G3010A、G1438A、C8964T和G513A對(duì)血漿CHOL濃度的影響

3 討論

本文分析了857例冠心病患者mtDNA變異與血漿中各類膽固醇(LDL-C、HDL-C和CHOL)的相關(guān)性。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，3、4、4個(gè)SNP位點(diǎn)分別與LDL-C、HDL-C、CHOL顯著相關(guān)，并且G513A在經(jīng)過(guò)FDR校正后依然與LDL-C顯著相關(guān)。此外，進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，G513A和G3010A同時(shí)與LDL-C和CHOL顯著相關(guān)，G1438A同時(shí)與HDL-C和CHOL顯著相關(guān)。進(jìn)一步分析還發(fā)現(xiàn)，與HDL-C顯著相關(guān)的位點(diǎn)T14502C還與冠心病患者心功能變差相關(guān)。這些研究結(jié)果為進(jìn)一步解釋冠心病患者體內(nèi)膽固醇水平差異大和不良預(yù)后提供了潛在的理論基礎(chǔ)，并為冠心病患者的精準(zhǔn)醫(yī)療提供了潛在的藥物干預(yù)靶點(diǎn)。

表3 8個(gè)候選SNP不同基因型間血漿LDL-C、HDL-C和CHOL濃度的差異

表4 與膽固醇相關(guān)的SNP變異與心功能的相關(guān)性

本研究發(fā)現(xiàn)的8個(gè)與LDL-C、HDL-C和CHOL水平顯著相關(guān)的線粒體SNP變異中，G513A位于線粒體基因D環(huán)區(qū)，C1048T和G1438A位于MT-RNR1基因上，G3010A位于MT-RNR2基因上，C11536T和T14502C位于MT-ND基因家族，剩余2個(gè)位點(diǎn)G7853A和C8964T分別位于MT-CO2和MT-ATP6基因。

通過(guò)對(duì)線粒體基因變異和血漿膽固醇濃度的關(guān)聯(lián)性分析發(fā)現(xiàn)，位于線粒體基因D環(huán)區(qū)的G513A變異位點(diǎn)與冠心病患者血漿LDL-C和CHOL水平的相關(guān)性最為顯著，且攜帶513A堿基的患者血漿CHOL和LDL-C濃度均顯著高于攜帶513G堿基的患者，表明該位點(diǎn)變異可能導(dǎo)致患者體內(nèi)循環(huán)膽固醇濃度上升，從而加重動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展。線粒體D環(huán)區(qū)雖然不編碼任何功能性的蛋白質(zhì)，但已確認(rèn)D環(huán)區(qū)包含重鏈復(fù)制的初始位點(diǎn)以及輕鏈和重鏈的轉(zhuǎn)錄啟動(dòng)子序列。因此，D環(huán)區(qū)是線粒體DNA復(fù)制和轉(zhuǎn)錄的必要調(diào)控區(qū)域。此外，研究表明，線粒體DNA為了應(yīng)對(duì)氧化應(yīng)激，D環(huán)區(qū)的累計(jì)突變率顯著高于mtDNA其他區(qū)域[19]。這種高突變率與多種病理生理表現(xiàn)相關(guān)，早期研究發(fā)現(xiàn)，D環(huán)區(qū)的mtDNA T16189C突變是誘導(dǎo)胰島素抵抗的遺傳因素，并可能與成年人心血管疾病和中風(fēng)伴隨的血管病變相關(guān)[20]。綜上，線粒體基因D環(huán)區(qū)DNA變異可導(dǎo)致包括心血管疾病在內(nèi)的多種疾病的發(fā)生，本研究發(fā)現(xiàn)，同時(shí)與LDL-C和CHOL顯著相關(guān)的位于D環(huán)區(qū)的G513A位點(diǎn)可能是冠脈粥樣硬化患者血管病變的潛在誘發(fā)因素。

本研究發(fā)現(xiàn)，MT-ND411536C→T和MT-ND614502T→C與血漿HDL-C顯著相關(guān)，這2個(gè)位點(diǎn)所在基因編碼線粒體NADH脫氫酶(MD-ND)家族，也稱為復(fù)合物Ⅰ，分別構(gòu)成復(fù)合物的亞基4和亞基6。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，MT-ND614502T→C屬于錯(cuò)義突變，可導(dǎo)致原密碼子所編碼的異亮氨酸變?yōu)槔i氨酸(Ile->Val)。NADH脫氫酶是呼吸系統(tǒng)電子傳遞鏈中最大的復(fù)合物[21]，從糖和脂質(zhì)氧化產(chǎn)生的NADH中獲得能量，并將能量轉(zhuǎn)化為橫跨線粒體內(nèi)膜的電位差，隨后此電位差被用于合成ATP[22]。由于復(fù)合物Ⅰ對(duì)能量供應(yīng)至關(guān)重要，當(dāng)其功能發(fā)生紊亂時(shí)，多種疾病也隨之而來(lái)。一項(xiàng)基于日本人的研究顯示，MT-ND25178A→C多態(tài)性與血清HDL-C和TG水平顯著相關(guān)[17]。此外，最近的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，NADH脫氫酶亞基6基因P25L(ND6P25L)突變可顯著增加心肌病的嚴(yán)重程度[23]。本研究也發(fā)現(xiàn)，MT-ND6基因上的14502T→C變異可以導(dǎo)致血漿有益膽固醇HDL-C濃度降低，從而導(dǎo)致心功能變差。然而，復(fù)合物Ⅰ調(diào)控HDL-C血漿濃度，繼而引起心功能降低的潛在分子機(jī)制尚不清楚，亟待進(jìn)一步的研究對(duì)本文所述位點(diǎn)進(jìn)行多中心隊(duì)列的驗(yàn)證和潛在分子機(jī)制的研究。

除了MT-ND基因家族與血脂水平顯著相關(guān)以外，本研究發(fā)現(xiàn)，MT-CO2G7853A和HDL-C水平顯著相關(guān)，該位點(diǎn)位于線粒體細(xì)胞色素C氧化酶亞基2(MT-CO2)基因外顯子區(qū)，其突變引起原密碼子所編碼的纈氨酸被異亮氨酸替代(Val->Ile)，從而阻止MT-CO2蛋白質(zhì)正常生理學(xué)功能的發(fā)揮。MT-CO2編碼的蛋白質(zhì)共包含226個(gè)氨基酸，構(gòu)成細(xì)胞色素C氧化酶(復(fù)合物Ⅳ)的第2個(gè)亞基，主要參與線粒體呼吸鏈中催化氧氣還原為H2O的過(guò)程。MT-CO2突變將導(dǎo)致線粒體復(fù)合物Ⅳ合成不足[24]，而復(fù)合物Ⅳ的缺乏與心肌肥厚[25]和肌張力低下[26-27]等多種臨床表型相關(guān)。本文首次發(fā)現(xiàn)7853G→A突變可引起中國(guó)冠心病患者體內(nèi)血脂HDL-C水平升高，這表明冠心病患者血脂HDL-C濃度水平個(gè)體差異大可部分歸因于線粒體基因多態(tài)性。然而，該變異與HDL-C血漿濃度之間的分子機(jī)制理論基礎(chǔ)還有待進(jìn)一步觀察。

MT-RNR11048C→T、MT-RNR11438G→A和MT-RNR2G3010A所在基因分別編碼線粒體中12S核糖體RNA(12S rRNA)和16S核糖體RNA(16S rRNA)。12S rRNA主要參與胰島素敏感性和代謝平衡調(diào)控過(guò)程。此外，該蛋白作為葉酸循環(huán)的抑制劑，可以減少嘌呤的從頭合成，從而導(dǎo)致嘌呤從頭合成通路中間體5-氨基咪唑-4-羧酰胺(AICAR)的積累和代謝調(diào)節(jié)劑5′-磷酸腺苷依賴的蛋白激酶(AMPK)的活化。研究發(fā)現(xiàn)，MT-RNR1基因A1555G變異與人類主動(dòng)脈的動(dòng)脈粥樣硬化病變顯著相關(guān)[10]，該位點(diǎn)在其他隊(duì)列的研究中同樣被證實(shí)[28]。另外，MT-RNR1基因突變同樣可以造成線粒體呼吸鏈復(fù)合物Ⅳ缺乏，從而對(duì)人體各個(gè)器官或組織造成不同程度的影響。流行病學(xué)研究顯示，復(fù)合物Ⅳ缺乏患者常表現(xiàn)出心室肥厚這一臨床表型[25]。這些研究表明，線粒體MT-RNR1基因變異在冠狀動(dòng)脈粥樣硬化病變中起著重要的作用，而本研究發(fā)現(xiàn)，該基因與血漿膽固醇顯著相關(guān)，提示該基因可能通過(guò)調(diào)控血漿中膽固醇的含量而參與動(dòng)脈粥樣硬化病變過(guò)程。

MT-ATP6C8964T位點(diǎn)所在基因編碼線粒體中的ATP合成酶膜亞基6。該酶也被稱為復(fù)合物Ⅴ，參與電子傳遞鏈中氧化磷酸化的最后一步。MT-ATP6基因突變可導(dǎo)致線粒體復(fù)合物Ⅴ缺乏，該復(fù)合物缺乏的常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)為肥厚型心肌病，并可導(dǎo)致心衰。當(dāng)ATP合成酶生物合成被改變時(shí)，該酶在結(jié)構(gòu)上被修飾且其生理學(xué)功能無(wú)法正常進(jìn)行。此時(shí)，細(xì)胞能量供應(yīng)受到損害，導(dǎo)致ROS生成失調(diào)[29]。此外，人肝細(xì)胞表面存在線粒體ATP合酶的2個(gè)主要蛋白，即α鏈和β鏈，與HDL分解代謝有關(guān)，可調(diào)控體內(nèi)膽固醇的含量[30]。然而，細(xì)胞如何將這些蛋白質(zhì)引導(dǎo)至細(xì)胞表面以及如何調(diào)節(jié)其細(xì)胞表面的表達(dá)尚不清楚，需要進(jìn)一步研究。

本研究有針對(duì)性地分析了線粒體DNA變異與冠心病患者血漿各類膽固醇的相關(guān)性，結(jié)果初步發(fā)現(xiàn)了3、4、4個(gè)(8個(gè)唯一的)SNP位點(diǎn)分別與血漿LDL-C、HDL-C和CHOL顯著相關(guān)，其中位于D環(huán)區(qū)的G513A經(jīng)FDR校正之后依然與LDL-C顯著相關(guān)，與HDL-C顯著相關(guān)的T14502C變異與心功能變差相關(guān)?？傊?，本研究證實(shí)，冠心病患者體內(nèi)膽固醇水平差異大可部分歸因于線粒體基因的單核苷酸多態(tài)性，這為進(jìn)一步解釋動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展的機(jī)制提供了潛在的遺傳學(xué)理論基礎(chǔ)，并為冠心病患者的精準(zhǔn)治療提供了潛在的藥物分子靶點(diǎn)。