劉興炬，李嘉熙，袁菁，張東，張巖，王嶸，張謙，趙繼宗

煙霧病是一種特發(fā)性腦血管疾病，以頸內(nèi)動脈顱內(nèi)段狹窄和閉塞為特征，伴有顱底部異常煙霧側(cè)支血管增生[1-2]。腦灌注降低所引起的腦缺血事件是煙霧病主要臨床表現(xiàn)，因此對其腦灌注狀態(tài)評估非常重要。目前，用于腦血流灌注的神經(jīng)成像方式包括SPECT、PET、PWI和CTP[3]。CTP是當前臨床中使用最廣泛的方法，但是患者需要面臨放射暴露和碘造影劑注射等問題，對于生長發(fā)育階段的兒童并不合適。動脈自旋標記（arterial spin labeling，ASL）技術(shù)是一種通過標記動脈內(nèi)血液中水分子，進而獲得大腦灌注信息的技術(shù)。該技術(shù)無需外源性造影劑且無放射性危害，尤其適合兒童患者。多項研究評估了ASL在成年煙霧病患者中檢測腦灌注的應(yīng)用，結(jié)果顯示ASL與其他傳統(tǒng)灌注成像[包括PET、SPECT、動態(tài)磁敏感對比增強MRI（dynamic susceptibility contrast MRI，DSC-MRI）等]具有較高的相關(guān)性[4-6]。盡管ASL在兒童煙霧病患者中的應(yīng)用前景廣闊，仍缺乏深入的研究。本研究中探討了ASL和CTP在評估腦灌注方面的一致性，以及ASL和DSA在評估側(cè)支循環(huán)形成方面的一致性。旨在證明臨床中ASL可以替代CTP進行兒童的腦灌注檢查，并提供有關(guān)側(cè)支血管形成等其他信息。

1 研究對象與方法

1．1 研究對象 回顧性分析2016年5月-2017年10月首都醫(yī)科大學附屬北京天壇醫(yī)院收治的癥狀性兒童煙霧病患者的臨床資料，所有入組患者的數(shù)據(jù)資料均為前瞻性收集。入組標準：①年齡＜18歲；②所有患者均經(jīng)DSA或MRA明確診斷，煙霧病診斷標準依照2012年日本煙霧病協(xié)會制定的診斷和治療指南[7]；③患者無造影劑過敏，均進行了ASL-MRI和CTP檢查；④能在術(shù)前采集MRI、CTP和DSA影像，間隔時間少于4 d（中位數(shù)為0．5 d）。本研究經(jīng)首都醫(yī)科大學附屬北京天壇醫(yī)院倫理委員會同意（KYSB2017-098）并征得患者及家屬的書面知情同意。

1．2 MRI影像采集 本研究采用3．0T MRI掃描儀（GE Discovery 750，GE Healthcare，Milwaukee，WI，USA）進行MRI影像采集。ASL灌注圖使用3D堆疊螺旋快速旋轉(zhuǎn)回波序列進行采集，具體參數(shù)如下：標記時長：1450 ms；標記后延遲：2025 ms；視野：200 mm×200 mm；層厚：4 mm；重復時間：4762 ms；回波時間：10．6 ms。

1．3 CT灌注影像采集 本研究使用GE Discovery CT750 HD CT掃描儀進行CTP影像采集。45 mL碘海醇（320 mgI/mL）以5 mL/s速度經(jīng)肘前靜脈團注，7 s后開始采集灌注影像。具體參數(shù)如下：80 mV，120 mA，視野：320 mm×320 mm，層厚5 mm，2 s間隔掃描25期。

1．4 影像數(shù)據(jù)分析 本研究使用GE AW 4．6工作站（GE Healthcare，Milwaukee，WI，USA）進行ASL影像后處理以及腦血流量（cerebral blood flow，CBF）定量分析，GE AW 4．4工作站（GE Healthcare，Milwaukee，WI，USA）進行CTP影像后處理及CBF定量分析。影像定性分析由一名神經(jīng)外科醫(yī)師及一名神經(jīng)影像醫(yī)師共同完成。內(nèi)容包括在CTP和ASL灌注影像中評估各腦葉是否存在低灌注，以及DSA和ASL原始圖中側(cè)支循環(huán)評分（0～3分，共4級，評分方法同Zaharchuk等[8]的研究）。

本研究根據(jù)ASPECTS研究選取感興趣區(qū)（region of interest，ROI）進行CBF及腦血流平均通過時間（mean transit time，MTT）的定量研究。每一ROI為半徑10 mm的圓形區(qū)域，在基底節(jié)層面及半卵圓中心層面每側(cè)半球各選取5個ROI，依次每側(cè)半球分別有2個ROI位于前方（A1，A2），代表大腦前動脈灌注區(qū)；2個ROI位于后方（P1，P2），代表大腦后動脈灌注區(qū)；6個ROI位于二者之間（M1～M6），代表大腦中動脈灌注區(qū)（圖1C）。分別使用上述ROI對CTP及ASL灌注圖像進行區(qū)域CBF提取。同時，ASL影像中各ROI的空間變異系數(shù)（coefficient of variation，CoV）被認為是時間參數(shù)的估計參數(shù)，通過如下公式進行計算[9]：

注：SpacialCoV：空間變異系數(shù)；CBF：腦血流量；ROI：感興趣區(qū)；σ：標準差；μ：均值。

所有數(shù)值通過除以P1的值進行歸一化，并在最終對比及統(tǒng)計分析中使用。

1．5 統(tǒng)計學方法 本研究使用R統(tǒng)計軟件（Rcore team，version 3．4．3，Vienna，Austria）進行統(tǒng)計分析。不同技術(shù)間CBF和MTT與CoV的相關(guān)性使用Pearson相關(guān)分析進行檢驗。CTP與ASL中低灌注的定性評價一致性、DSA與ASL中側(cè)支循環(huán)評級一致性使用Cohen’s kappa系數(shù)進行檢驗。本研究中對于相關(guān)性/一致性的評價標準如下：r/κ≤0．2：低；0．2＜r/κ≤0．4：較低；0．4＜r/κ≤0．6：中等；0．6＜r/κ≤0．8：較高；0．8＜r/κ≤1．0：高。以P＜0．05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2．1 基線資料 本研究最終納入13例患者，平均年齡10．38±2．84歲，男性8例，女性5例。其中有7例（53．85%）表現(xiàn)為TIA，2例（15．38%）表現(xiàn)為顱內(nèi)出血，1例（7．69%）表現(xiàn)為腦梗死，3例（23．08%）表現(xiàn)為其他癥狀。

2．2 定性分析

圖1 腦灌注異常的代表性病例影像

2．2．1 動脈自旋標記與CTP相關(guān)分析 一名神經(jīng)外科醫(yī)師及一名神經(jīng)影像科醫(yī)師對患者各腦葉是否存在灌注不足進行盲法定性評價，典型影像如圖1A～圖1B所示。共計對96個腦葉進行了定性相關(guān)分析，一致性較差（κ=0．157，P=0．101）；在排除3例影像存在明顯動脈通過偽影（arterial transit artifact，ATA）（3級）的患者后，兩種影像間評價一致性提高（κ=0．398，P＜0．001）（表1）。

2．2．2 動脈自旋標記與DSA相關(guān)分析 由于DSA上的側(cè)支血管等級和ASL上的ATA偽影強度可以提示側(cè)支循環(huán)形成的水平，在評價兩種檢查方式評價側(cè)支血管一致性時采用加權(quán)法，典型影像如圖2所示。分析結(jié)果顯示，兩種檢查方式的評價一致性良好（κ=0．680，P＜0．001）（圖3）。

表1 ASL與CTP評價腦灌注的一致性

2．3 定量分析 本研究分析了13例患者共計189個ROI，CTP與ASL影像的絕對CBF值呈正相關(guān)（r=0．413，95%CI0．287～0．525，P＜0．001）（圖4A），經(jīng)歸一化后，兩種檢查方式的相對CBF值仍呈正相關(guān)（r=0．537，95%CI0．427～0．632，P＜0．001）（圖4B）。根據(jù)ASL影像計算的CoV與CTP影像中MTT的絕對值呈正相關(guān)（r=0．484，95%CI0．367～0．587，P＜0．001）（圖5A），歸一化后的相對CoV與MTT仍正相關(guān)（r＝0．263，95%CI0．125～0．391，P＜0．001）（圖5B）。

3 討論

ASL作為臨床工具評估腦血流動力學狀態(tài)已進行了多年的研究[3，10-12]。在其他腦血管疾病中進行的初步研究表明ASL與使用傳統(tǒng)神經(jīng)影像學方法定性或定量評估腦灌注具有較好的一致性[13]。煙霧病的血管病理與其他腦血管疾病存在差異，其特點是迂曲纖細的側(cè)支血管生成，導致造影劑（包括旋轉(zhuǎn)標記的血液）通過緩慢，影響灌注圖像的采集[14]。因此，在煙霧病中需要特殊的措施進行血流動力學評估。此外，年輕患者的血流通過速度通常比老年人快[15]，這兩種機制在兒童煙霧病患者中如何疊加作用，以及是否會影響ASL在該人群中的使用，仍然缺乏科學的證據(jù)。

本研究將小兒煙霧病患者的CTP與ASL結(jié)果進行了比較分析。定性分析顯示，在排除了3例明顯影響視覺判斷的ATA患者數(shù)據(jù)后，兩種檢查方式之間存在尚可的相關(guān)性。此外，定量分析同樣表明上述兩種檢查方式CBF值之間存在顯著相關(guān)性。

圖2 ASL影像中ATA強度的評分及相應(yīng)DSA中側(cè)支血管評分示意圖

圖3 ASL與DSA評估側(cè)支血管的一致性評價

圖4 CBF定量分析中ASL與CTP的相關(guān)性

圖5 時間參數(shù)定量分析中ASL與CTP的相關(guān)性

既往研究比較ASL與傳統(tǒng)影像檢查（SPECT、DSC-MRI等）對CBF的評估結(jié)果表明ASL可以作為評估煙霧病成年患者腦灌注的有效手段[4，6，12]，與本研究結(jié)果相印證。更重要的是，考慮到小兒煙霧病患者血流動力學與成人不同，本研究結(jié)果表明ASL雖部分受到這些因素的影響，但仍可滿意評估小兒煙霧病的血流狀態(tài)，且具有與CTP同等的效果。

煙霧病中異常的側(cè)支血管形成使患者的血流通過時間相比其他腦血管疾病更長，在ASL上顯示為條形高亮度的ATA[8]。其形成機制是：由于血流速度慢，被標記的血液在成像過程中尚未擴散到組織中而停留在血管腔內(nèi)，由此在動脈內(nèi)產(chǎn)生明亮信號是ATA。通過對比DSA影像，煙霧病患者中ATA的存在被證明可用于評估側(cè)支循環(huán)形成，即ATA程度越高代表側(cè)支血管生成越多。本研究的結(jié)果表明這種對應(yīng)關(guān)系也適用于兒童煙霧病患者，兒童煙霧病患者的ASL檢查中同樣可識別出ATA。盡管兒童的動脈血液通過時間相對較快，但目前采用的標記后延遲時間仍不足以使標記的血液完全進入腦實質(zhì)。這種現(xiàn)象在進行CBF的定量分析時可能會產(chǎn)生誤差，但在評估側(cè)支循環(huán)中具有優(yōu)勢。與DSA相比，雖然ASL是間接證據(jù)且圖像分辨率相對較低，但其無創(chuàng)且無輻射的特征使其在某些情況下尤其適合兒童患者。據(jù)報道，ASL也可用于評估煙霧病血運重建術(shù)后血管生成[16]。通過優(yōu)化標記后延遲參數(shù)或采用多重延遲序列，在同一檢查方式中可以獲得多方面的信息。

多重延遲ASL序列雖可獲取時間參數(shù)，但較長的掃描時間明顯降低了檢查的臨床效率，同時降低CBF圖像的信噪比。Mutsaerts等[9]的研究提出，從單一延遲ASL序列的CBF圖計算所得的參數(shù)——空間CoV與從多重延遲序列ASL獲得的動脈通過時間（arterial transit time，ATT）具有較高的相關(guān)性。本研究試圖確認ASL測得的CoV是否與CTP中的MTT具有較好的一致性及其在評估兒童煙霧病患者中的可靠性。研究結(jié)果表明，兩種檢查方式之間的相關(guān)性尚可，但尚未達到上述研究的水平。一方面，Mutsaerts等[9]的研究ATT和CBF信息是在單次檢查中獲得的，而本研究中的MTT與CoV是兩種不同方式的影像檢查所得，這一異質(zhì)性的引入削弱了相關(guān)性；另一方面，造影劑的差異可能會進一步擴大偏差。此外，兒童和成人血管構(gòu)筑的差異是否影響血流參數(shù)獲取仍需進一步研究。

本研究仍存在一定局限性。首先，在本研究中，使用CTP與ASL進行了比較，而不是用SPECT作為評估腦血流動力學的金標準，考慮到SPECT的高昂成本，CTP在臨床使用中更為普遍，本研究的目標是了解ASL是否可以在兒童煙霧病中替代CTP；其次，本研究的樣本量相對較小，不可避免地會導致結(jié)果偏倚；最后，在進行定量分析時使用了手動ROI選擇，基于結(jié)構(gòu)性腦模板的體素水平分析將更為客觀及標準。

綜上所述，在兒童煙霧病患者中，ASL與CTP評估CBF在定性和定量分析中均有良好的一致性；ASL中的ATA偽影與DSA評價側(cè)支循環(huán)也具有良好的一致性。同時由于ASL無造影劑及輻射危害，因此ASL是評估兒童煙霧病血流動力學狀態(tài)的理想方法，在臨床上可作為CTP的理想替代品。

【點睛】無創(chuàng)ASL技術(shù)能夠為兒童煙霧病腦血流灌注和側(cè)支代償情況提供可靠診斷信息，是兒童煙霧病術(shù)前和隨訪評估的理想檢查手段。