王倩，韓晶，黃瑩，徐鉛輝，李在望，郭毅

常染色體顯性遺傳性腦動(dòng)脈病伴皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)腦?。╟erebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy，CADASIL）是一種常染色體顯性遺傳腦小血管病，臨床表現(xiàn)包括偏頭痛、反復(fù)發(fā)作的卒中、認(rèn)知功能減退及精神情感障礙等。該病診斷的金標(biāo)準(zhǔn)是皮膚活檢電鏡下找到血管壁的嗜鋨顆粒沉積或基因檢測(cè)發(fā)現(xiàn)NOTCH3基因突變[1]。由于皮膚活檢屬有創(chuàng)性檢查，而基因檢測(cè)耗時(shí)且費(fèi)用高，2012年P(guān)escini等[2]開(kāi)發(fā)了CADASIL篩查量表用于診斷的臨床初篩，對(duì)于篩查高度懷疑CADASIL的患者，再行進(jìn)一步的確診檢測(cè)。此量表應(yīng)用于中國(guó)CADASIL患者篩查的研究報(bào)道很少，本研究針對(duì)CADASIL患者應(yīng)用該量表篩查進(jìn)行分析，并基于篩查量表總結(jié)中國(guó)患者的臨床特征。

1 研究對(duì)象與方法

1．1 研究對(duì)象 回顧性納入2012年1月-2019年11月在深圳市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科確診的CADASIL患者共16例，有8例患者的臨床資料先前已進(jìn)行過(guò)報(bào)道[3]。所有患者均行NOTCH3基因檢測(cè)確定為NOTCH3基因突變陽(yáng)性，患者間均無(wú)親屬關(guān)系。所有患者均獲得知情同意并通過(guò)深圳市人民醫(yī)院的倫理審核。

1．2 方法

1．2．1 CADASIL患者的篩查量表評(píng)估 本研究患者均由神經(jīng)專(zhuān)科醫(yī)師進(jìn)行病史采集及體檢，采用MMSE、MoCA量表評(píng)估認(rèn)知功能下降/癡呆，采用漢密爾頓焦慮量表、漢密爾頓抑郁量表評(píng)估精神情緒障礙。由影像專(zhuān)科醫(yī)師進(jìn)行頭顱MRI的回顧性分析，包括頭顱MRI的T1WI、T2WI及FLAIR序列，明確腦白質(zhì)病變及皮質(zhì)下梗死的分布。根據(jù)2012年P(guān)escini等[2]制定的CADASIL篩查量表（表1），對(duì)患者予以量表評(píng)分，檢測(cè)篩查量表在本研究組中的敏感度。

1．2．2 文獻(xiàn)復(fù)習(xí) 使用關(guān)鍵詞“常染色體顯性遺傳性腦動(dòng)脈病伴皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)腦?。–ADASIL）”“中國(guó)人（Chinese）”在萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)（http：//wanfangdata．com．cn）和PubMed（http：//www．ncbi．nlm．nih．gov/pubmed）中搜索1990-2019年的文章?；谝韵聵?biāo)準(zhǔn)選擇研究：①基于NOTCH3基因突變陽(yáng)性或電鏡下皮膚活檢中顆粒狀嗜鋨物質(zhì)沉積物檢測(cè)確診的CADASIL；②臨床和（或）神經(jīng)影像學(xué)數(shù)據(jù)可用；③樣本量≥10例患者；④對(duì)于來(lái)自同一組的文章，選擇報(bào)告最多患者或最新出版物的文章。排除了無(wú)法提取原始數(shù)據(jù)的文章。基于CADASIL篩查量表的評(píng)分項(xiàng)目對(duì)以上文獻(xiàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，匯總各評(píng)分項(xiàng)目在中國(guó)患者中的出現(xiàn)頻率。

表1 CADASIL篩查量表[2]

1．2．3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 19．0進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以表示，計(jì)數(shù)資料以構(gòu)成比

2 結(jié)果

表示。使用本研究數(shù)據(jù)（A組）、中國(guó)患者文獻(xiàn)復(fù)習(xí)數(shù)據(jù)（B組）、CADASIL篩查量表制訂時(shí)使用的原始數(shù)據(jù)（數(shù)據(jù)來(lái)源于2012年P(guān)escini等[2]的研究，C組）三組進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，觀察指標(biāo)為CADASIL篩查量表各評(píng)分項(xiàng)目的出現(xiàn)頻率，率的比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確概率法，兩兩比較采用卡方分割法，P＜0．05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2．1 本研究組患者CADASIL篩查量表評(píng)估本研究組16例患者均行CADASIL篩查量表評(píng)分，總分≥15分的患者共11例，總分＜15分患者共5例。CADASIL篩查量表在本研究中的敏感度為68．8%（11/16）。在篩查量表的各評(píng)分項(xiàng)目中，臨床表現(xiàn)方面出現(xiàn)率最低的為伴先兆的偏頭痛，無(wú)患者出現(xiàn)；偏頭痛及情緒精神障礙的出現(xiàn)率也較低，均為31．3%（5/16）；TIA或卒中、認(rèn)知功能下降/癡呆出現(xiàn)率均在一半以上。影像學(xué)方面，腦白質(zhì)病變累及顳極的出現(xiàn)率僅為43．8%（7/16），腦白質(zhì)病變、腦白質(zhì)病變累及外囊、皮質(zhì)下梗死均較常見(jiàn)。

至少存在1代、2代家族史比例分別為43．8%（7/16）和25%（4/16）（表2）。

2．2 中國(guó)CADASIL患者的文獻(xiàn)復(fù)習(xí)結(jié)果 復(fù)習(xí)過(guò)去20年間中國(guó)CADASIL患者的文獻(xiàn)報(bào)道，匯總篩查量表各評(píng)分項(xiàng)目在中國(guó)患者的出現(xiàn)率。統(tǒng)計(jì)經(jīng)基因突變或皮膚活檢病理確診的CADASIL病例共586例。臨床表現(xiàn)方面，TIA或卒中的出現(xiàn)率最高（68．3%，400/586），其次為認(rèn)知功能下降/癡呆（53．8%，315/586）及情緒精神障礙（25．7%，142/553），出現(xiàn)率較低的是偏頭痛（22．9%，134/586）及伴先兆的偏頭痛（9．9%，37/373）。影像學(xué)方面，腦白質(zhì)病變及皮質(zhì)下梗死均較常見(jiàn)，其中腦白質(zhì)病變累及外囊的出現(xiàn)率較高（73．7%，286/388），腦白質(zhì)病變累及顳極的出現(xiàn)率偏低（52．2%，221/423）。至少存在1代、2代家族史比例分別為68．3%（179/262）和42．4%（25/59）（表3）。

表2 16例中國(guó)患者的CADASIL篩查量表評(píng)分

2．3 三組臨床特征的比較 三組間進(jìn)行比較，偏頭痛、伴先兆的偏頭痛、認(rèn)知功能下降/癡呆、腦白質(zhì)病變、腦白質(zhì)病變累及顳極、家族史在三組間的出現(xiàn)率，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩兩比較發(fā)現(xiàn)，A組所有項(xiàng)目的出現(xiàn)率與B組比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。A組、B組偏頭痛的出現(xiàn)率均低于C組，B組和C組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（22．9%vs51．6%，χ2=93．318，P＜0．001），A組和C組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。伴先兆偏頭痛的出現(xiàn)率，A組低于C組（0%vs76．5%，χ2=32．561，P＜0．001），B組也低于C組（9．9%vs76．5%，χ2=177．1，P＜0．001）。認(rèn)知功能下降/癡呆的出現(xiàn)率在B組和C組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（53．8%vs43．3%，χ2=10．865，P=0．001），A組和C組的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。影像學(xué)方面，腦白質(zhì)病變?cè)诟鹘M的比例均很高，B組和C組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（91．6%vs100%，χ2=22．819，P＜0．001）。腦白質(zhì)病變累及顳極在A組和B組的比例均低于C組，B組和C組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（52．2%vs74．0%，χ2=29．913，P＜0．001），A組和C組間的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。家族史陽(yáng)性的比例A組低于C組（43．8%vs100%，χ2=29．853，P＜0．001），B組也低于C組（68．3%vs100%，χ2=23．586，P＜0．001）（表4）。

3 討論

近年來(lái)，CADASIL作為一種常見(jiàn)的遺傳性腦小血管病，逐漸受到臨床醫(yī)師的重視。2012年，Pescini等[2]提出CADASIL量表作為一種簡(jiǎn)單且較為準(zhǔn)確的篩查工具，為臨床醫(yī)師的診療提供便利。該量表的敏感度為96．7%，特異度為74．2%。本研究組的CADASIL患者使用該量表評(píng)估，敏感性?xún)H為68．8%，提示可能在中國(guó)人群中使用該量表篩查的效力較低，蔡乃青[12]、Liu等[14]的研究也發(fā)現(xiàn)了同樣的現(xiàn)象，推測(cè)是由于中國(guó)CADASIL患者的臨床特征與其他國(guó)家或地區(qū)存在一定差異引起。

表3 文獻(xiàn)報(bào)道中國(guó)CADASIL病例匯總

表4 三組間CADASIL患者的臨床特征比較

本研究結(jié)果提示TIA或卒中是中國(guó)CADASIL患者最常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)，情緒精神障礙是CADASIL四大主征中出現(xiàn)率最低的，發(fā)生比例低于三分之一，與亞洲其他國(guó)家的文獻(xiàn)報(bào)道吻合[15-16]。本研究中CADASIL患者常見(jiàn)的第二大臨床癥狀是認(rèn)知功能下降/癡呆，中國(guó)文獻(xiàn)復(fù)習(xí)數(shù)據(jù)中認(rèn)知功能障礙的出現(xiàn)率明顯高于Pescini等[2]的數(shù)據(jù)，提示認(rèn)知功能障礙是中國(guó)CADASIL患者的重要臨床表現(xiàn)之一。但鑒于認(rèn)知功能下降也是其他類(lèi)型腦小血管病的常見(jiàn)臨床表現(xiàn)，無(wú)法體現(xiàn)其特異性。Hou等[17]研究發(fā)現(xiàn)CADASIL患者的認(rèn)知功能障礙首先表現(xiàn)為注意力缺失及執(zhí)行功能下降，這一現(xiàn)象是否為CADASIL區(qū)別于其他腦小血管病的認(rèn)知功能障礙的特異性表現(xiàn)，有待進(jìn)一步研究證實(shí)。

本研究及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)中國(guó)CADASIL患者的數(shù)據(jù)，均顯示中國(guó)僅有不到1/3的患者出現(xiàn)偏頭痛癥狀，尤其伴先兆的偏頭痛患者比例更低，明顯低于Pescini等[2]的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)。這一現(xiàn)象提示伴或不伴先兆的偏頭痛出現(xiàn)率低是中國(guó)CADASIL患者臨床特點(diǎn)之一。盡管這一現(xiàn)象的原因目前尚不清楚，Choi等[18]曾提出偏頭痛的患病率低可能會(huì)阻礙亞洲地區(qū)患者對(duì)CADASIL的臨床檢測(cè)。根據(jù)這一現(xiàn)象推測(cè)中國(guó)患者在CADASIL篩查量表中偏頭痛、伴先兆的偏頭痛兩項(xiàng)的評(píng)分偏低可能影響了量表的效力。

盡管CADASIL是常染色體顯性遺傳性疾病，本研究中的CADASIL患者1代及2代家族史陽(yáng)性比例僅為43．8%和25．0%，中國(guó)患者文獻(xiàn)總結(jié)的結(jié)果也只有68．3%和42．4%。究其原因，推測(cè)可能是由于社會(huì)因素造成。在臨床病史的采集過(guò)程中，發(fā)現(xiàn)存在患者對(duì)其親屬的疾病情況不清楚、患者親屬患病后未就醫(yī)、患者親屬去世時(shí)未明確疾病診斷等多種因素，因此無(wú)法獲得患者親屬疾病的詳細(xì)信息，影響了家族史采集的完整性和準(zhǔn)確性。

腦白質(zhì)病變及皮質(zhì)下腔梗是不同國(guó)家及地區(qū)的CADASIL患者共同的影像學(xué)特征。經(jīng)統(tǒng)計(jì)分析發(fā)現(xiàn)中國(guó)患者腦白質(zhì)病變顳極受累比例普遍較低，與Pescini等[2]的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示該影像學(xué)特征在中國(guó)患者中的敏感性并不高。Liao等[7]曾報(bào)道中國(guó)臺(tái)灣地區(qū)患者腦白質(zhì)顳極受累的比例僅為44．8%，作者認(rèn)為這一結(jié)果與患者NOTCH3 R544C突變比例高相關(guān)，攜帶該突變的患者腦白質(zhì)顳極受累比例低，而中國(guó)臺(tái)灣地區(qū)患者約有70%為NOTCH3 R544C突變。中國(guó)大陸地區(qū)患者NOTCH3 R544C突變比例報(bào)道不一[9-10]，Chen等[9]報(bào)道R544C在中國(guó)患者的變異率為15．48%，文周等[10]研究發(fā)現(xiàn)R544C是國(guó)內(nèi)最常見(jiàn)的突變（23．27%，64/275）。因此，中國(guó)患者腦白質(zhì)病變顳極受累比例低的原因有待進(jìn)一步研究證實(shí)。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)CADASIL篩查量表應(yīng)用于中國(guó)患者的敏感度不高?；诒狙芯糠治?，認(rèn)為中國(guó)患者具有以下特點(diǎn)：①伴或不伴先兆的偏頭痛出現(xiàn)率低；②因社會(huì)因素導(dǎo)致的家族史陽(yáng)性比例低；③腦白質(zhì)病變顳極受累比例低。推測(cè)以上特點(diǎn)可能影響了中國(guó)患者應(yīng)用篩查量表的敏感性。今后在中國(guó)患者的篩查量表改良中，可考慮從上述特點(diǎn)對(duì)量表進(jìn)行適當(dāng)調(diào)整。本研究結(jié)果顯示，有些臨床特征僅在B組與C組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而在A組與C組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能由于本研究組樣本量較少，尚需多中心、大樣本量的研究證實(shí)。

【點(diǎn)睛】本研究基于篩查量表分析，發(fā)現(xiàn)與制定CADASIL篩查量表時(shí)使用的原始數(shù)據(jù)相比，偏頭痛、腦白質(zhì)病變累及顳極、陽(yáng)性家族史在中國(guó)CADASIL患者中的出現(xiàn)頻率較低。