張慧，鄧劍，張亞青，魏琛，古媚，趙臣勇，何奕濤

腦血管反應性（cerebrovascular reactivity，CVR）是指腦血管受刺激后收縮和舒張以維持腦血流正常穩(wěn)定的能力，反映了腦血流自動調節(jié)的潛能，是衡量腦血管儲備能力的重要指標[1]。CVR受損與缺血性卒中的發(fā)生[1-2]及卒中后患者的死亡風險增加密切相關[3]。吸煙一直被認為是缺血性卒中的重要危險因素，可以預測卒中的發(fā)生[4]、復發(fā)[5]、嚴重程度、預后及死亡[6]。目前吸煙與CVR受損之間關系尚不明確，但已有學者發(fā)現(xiàn)吸煙后大腦半球腦血流量會下降[7]。且吸煙者越依賴煙草，血液中尼古丁含量越高，其腦血流量的下降越明顯，從而進一步增加腦血管事件的風險。推測吸煙可能通過降低CVR從而引發(fā)缺血性卒中。本研究探討首次發(fā)病的急性腦梗死患者吸煙與其CVR的關系，從而驗證吸煙是否可以預測CVR的受損。

1 研究對象與方法

1．1 研究對象 前瞻性連續(xù)納入2018年1月- 2019年1月于深圳市人民醫(yī)院神經內科住院治療的急性腦梗死患者。

納入標準：①首次發(fā)病1周內的急性腦梗死患者，腦梗死診斷符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》診斷標準[8]；②無嚴重的心臟及肺部疾病史；③雙側顳窗良好，能夠配合檢查；④CVR的檢測在發(fā)病1周內進行；⑤患者簽署知情同意書。本研究經深圳市人民醫(yī)院倫理委員會審批，已經在中國臨床試驗注冊中心注冊，注冊號：ChiCTR1900020933。

排除標準：①年齡≤18歲；②腦梗死病因為非動脈硬化型；③數(shù)據存在缺失；④無顳窗或單顳窗患者；⑤顱內大腦中動脈閉塞患者。

以屏氣指數(shù)（breath-holding index，BHI）評價CVR。根據CVR是否正常分為BHI正常組與BHI受損組。

1．2 數(shù)據資料的收集 收集兩組患者的臨床資料進行分析，包括性別、年齡、既往病史（高血壓病、糖尿病、高脂血癥、高尿酸血癥、吸煙）；空腹血糖、糖化血紅蛋白、血尿酸、總膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白、同型半胱氨酸（入院24 h內采集）；9項患者的健康問卷（patient health questionnaire-9，PHQ-9）和顱內動脈狹窄情況。

根據吸煙習慣分為不吸煙者及吸煙者。不吸煙者被定義為從不吸煙或一生中吸煙＜20包，或者1年內每天只吸一根香煙的患者。吸煙者被定義為在其一生中吸煙≥20包，或連續(xù)1年或更長時間每天吸煙≥1根的患者（不論患者目前是否已經戒煙）[9]。

顱內動脈狹窄的判定：應用增強MRA、CTA或DSA檢測的動脈包括：頸內動脈終末段、大腦前動脈（A1段、A2段）、大腦中動脈（middle cerebral artery，MCA）（M1段、M2段）、大腦后動脈（P1段、P2段）、椎動脈、基底動脈。

狹窄百分比=[1-（D狹窄/D正常）]×100%，其中D狹窄=動脈最嚴重狹窄部位的直徑，D正常=近端正常動脈的直徑，具體參照WASID方法測量顱內動脈狹窄[10]。本研究血管狹窄的判定為以上任意一根血管狹窄≥50%。

1．3 BHI的檢測儀器及方法 應用德力凱MVU-6300型彩色經顱多普勒超聲檢測儀，患者在安靜舒適的環(huán)境下取仰臥位，通過兩個2 MHz脈沖探頭在45～55 mm深度范圍內采集到雙側MCA多普勒頻譜后，固定頭架，囑患者平靜呼吸2 min后記錄雙側MCA的平均血流速度（mean flow velocity，MFV），囑患者在正常吸氣后屏住呼吸20～35 s，于屏氣結束后4 s獲得屏氣后雙側MCA的MFV。然后記錄屏氣前后雙側MCA的MFV及屏氣時間。計算BHI，休息3～5 min后，再重復1次上述操作過程。最后取2次試驗結果的平均值為患者的BHI。

為了保證試驗結果的準確性，采取以下措施：①為了排除晝夜變化對CVR的影響，由同一醫(yī)師在下午4～5點進行檢查；②為了排除吸煙對腦血管的急性影響，現(xiàn)吸煙者應在檢查前至少1 h未吸煙；③所有患者在檢查前10 h未服用濃茶或含有咖啡因的飲料；④試驗開始前所有的患者均進行正確的操作訓練；⑤在試驗過程中應用呼氣末CO2監(jiān)測儀（EMS-9DPRO）經置于外鼻孔處的雙腔吸氧管，同步監(jiān)測屏氣過程中的CO2濃度，以確?；颊邿o漏氣情況，同時可以精準地確定屏氣的時間。

1．4 BHI的計算公式 BHI=（屏氣后MFV-屏氣前MFV）/屏氣前MFV×100/屏氣時間，BHI＞0．69為正常，否則為異常[11]。

1．5 統(tǒng)計學方法 應用SPSS 22．0軟件進行數(shù)據的統(tǒng)計學處理。計數(shù)資料以構成比表示，兩組間比較用χ2檢驗。正態(tài)分布的計量資料以表示，兩組間的比較采用獨立樣本t檢驗。非正態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)和四分位數(shù)間距表示，兩組間的比較采用非參數(shù)檢驗。采用多因素Logistic回歸分析確定腦梗死患者CVR受損的獨立危險因素，繪制ROC曲線評價獨立危險因素對腦梗死患者CVR受損的預測價值。P＜0．05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

表1 BHI正常組與BHI受損組基線數(shù)據的比較

2．1 基線資料比較 研究共納入了112例患者，其中BHI正常組36例（32．1%），BHI受損組76例（67．9%）。結果發(fā)現(xiàn)BHI受損組的吸煙、高血壓病、顱內動脈狹窄比例高于BHI正常組，高尿酸血癥的患病率低于BHI正常組，差異具有統(tǒng)計學意義。性別、年齡、糖尿病、高脂血癥、空腹血糖、糖化血紅蛋白、血尿酸、總膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白、同型半胱氨酸、PHQ-9在兩組之間比較差異無統(tǒng)計學意義（表1）。

2．2 腦梗死患者腦血管反應性受損的獨立危險因素 將上述單因素分析中有統(tǒng)計學意義的影響因素（高血壓病、吸煙、高尿酸血癥、顱內動脈狹窄）納入多因素Logistic回歸分析，模型篩選采用逐步回歸向前法，結果顯示吸煙、高血壓病、顱內動脈狹窄是腦梗死患者CVR受損的獨立危險因素（表2）。

2．3 吸煙預測腦梗死患者腦血管反應性受損的ROC曲線 繪制出吸煙的ROC曲線下面積為0．630（95%CI0．521～0．740，P=0．027），吸煙預測腦梗死患者CVR受損的敏感度為56．6%，特異度為69．4%（圖1）。

3 討論

CVR是基于腦血管在高碳酸血癥時反應性擴張的機制，在施加有效血管舒張刺激前后腦血流量的變化比率[12]，是腦血管維持正常腦灌注的能力的一種可靠的指標[13]。經顱多普勒超聲常被用于評價CVR，常用方法包括：屏氣試驗、CO2吸入法、乙酰唑胺激發(fā)試驗，在既往的研究中已經證明這3種方法在獲得CVR的功能信息上具有良好的一致性[14]。本研究采用相對簡單、操作性強的屏氣試驗進行研究，研究發(fā)現(xiàn)吸煙是腦梗死患者CVR受損的獨立危險因素，雖然吸煙預測腦梗死患者的CVR受損的敏感度及特異度不高，但ROC曲線仍具有顯著的統(tǒng)計學意義，進一步說明吸煙對腦梗死患者的CVR受損存在獨立影響。

既往對于吸煙與CVR之間相關性研究較少，且均與本研究稍有不同。王暉等[15]、Shinohara等[16]和Rogers等[17]的研究提出，吸煙組屏氣試驗后大腦中動脈MFV的變化率較不吸煙組明顯減低，提出吸煙可使CVR降低。雖然上述的研究結果與本研究相似，但以上研究的人群均為健康人群，并未闡述與腦梗死的直接關系。Silvestrini等[18]、Terborg等[7，19]和Koskinen等[20]發(fā)現(xiàn)健康吸煙者的CVR在吸煙后即刻就會出現(xiàn)CVR的下降，并且可以持續(xù)下降時長達1 h，但未提出長期吸煙對CVR的影響。Bos等[21]則是提出了相反的觀點，認為吸煙與CVR之間無相關性，但此研究的人群為無卒中患者，與本研究結果并不矛盾。

吸煙引起CVR受損的機制尚不明確，分析其可能機制如下：首先，內皮功能障礙是動脈粥樣硬化的關鍵因素，可早于臨床血管疾病的發(fā)生[22]。香煙煙霧會對內皮細胞的內皮衍生的舒張因子/NO-鳥苷酸環(huán)化酶-cGMP途徑產生影響，從而對內皮功能產生負面的影響，導致吸煙相關的血管疾病[23]。一項健康受試者的經顱多普勒研究顯示依賴CO2的腦血流自動調節(jié)需要未受損的內皮細胞參與，CO2反應性可以反映腦血管的內皮功能[24]。所以內皮功能障礙可能是導致CVR降低的原因之一，此觀點在Lemke等[25]的研究中同樣被提出。其次，CVR反映了腦小動脈代償性舒縮能力。CVR的受損可由小動脈壁僵硬度的增加和腦血管側支循環(huán)的代償?shù)拖略斐蒣13]。動物實驗表明，尼古丁誘導過氧亞硝酸鹽，選擇性抑制煙酰胺腺嘌呤二核苷酸依賴性蛋白脫乙?；?，從而導致細胞外基質的重塑，引起動脈粥樣硬化的發(fā)生[26]。另一方面，暴露于香煙煙霧中的多環(huán)芳烴會導致氧化應激和氧化低密度脂蛋白的產生，啟動動脈粥樣硬化的發(fā)生[27]。此外，吸煙可以導致纖維蛋白原水平升高、HDL水平降低[28]和血小板聚集增加[29]，進一步加速動脈粥樣硬化的進展。因此促進動脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展可能是造成CVR下降的另一個原因。Schwertfeger等[30]曾提出類似的觀點，但此研究結果并未得到吸煙對CVR的負面影響，研究發(fā)現(xiàn)吸煙可以引起腦血流速度立即升高[7]，大腦半球腦血流量下降，并且此影響可以持續(xù)至10 min、20 min[18]、30 min[19]，甚至1 h[20]。這提示吸煙可造成大腦中動脈、基底動脈的收縮，同時阻力血管的不完全擴張，導致CVR下降。長期吸煙會破壞前列環(huán)素和血栓素A之間的正常平衡，進一步促進了血管收縮和血小板聚集[17，29]，并且隨著吸煙時間的延長，劑量的累積，其CVR就會越下降[16]。因此，腦血管的收縮也參與到CVR下降的機制中。

表2 腦梗死患者CVR受損的多因素Logistic回歸分析

圖1 吸煙預測腦梗死患者CVR受損的ROC曲線

本研究尚存在一定的局限性：首先，因本研究入組患者要求雙側顳窗良好，因此男性患者被納入例數(shù)較多，可能對研究結果造成偏倚；其次，本研究樣本量較小，仍需要進一步擴大樣本量來驗證本研究的結果；最后，本研究所提出的發(fā)病機制尚缺乏相關基礎性研究的支持，仍需要基礎研究進行論證。

【點睛】本研究發(fā)現(xiàn)吸煙是腦梗死患者腦血管反應性受損的獨立危險因素。