蔡智立，何奕濤，付學軍，鄒良玉，李卓星，周致帆，陳思言，王倩，郭毅

在我國，急性腦梗死約占全部卒中的80%[1]，急性腦梗死治療的最有效措施在于盡早開通閉塞血管，挽救缺血半暗帶。目前急性腦梗死超早期采用的治療方法主要有靜脈溶栓、動脈溶栓、動靜脈聯(lián)合溶栓、機械取栓等，對發(fā)病4．5 h以內(nèi)的患者，2018年國內(nèi)外急性缺血性腦卒中診治指南仍推薦應(yīng)用rt-PA靜脈溶栓作為治療的首選方法[2-3]，而且溶栓時間越早，獲益越大[4]。rt-PA靜脈溶栓治療后的早期，大部分患者神經(jīng)功能缺損癥狀都能獲得改善或保持穩(wěn)定，但也有小部分患者早期出現(xiàn)神經(jīng)功能惡化，而對于不同病因所致的腦梗死患者采用rt-PA靜脈溶栓的有效性和安全性目前尚無一致結(jié)論。本研究通過回顧性分析對不同病因腦梗死靜脈溶栓早期療效及出血轉(zhuǎn)化率進行對比，為不同病因腦梗死靜脈溶栓治療提供參考和依據(jù)，報道如下。

1 研究對象與方法

1．1 研究對象 回顧性納入2015年9月-2019年9月在深圳市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院接受rt-PA靜脈溶栓的腦梗死患者。納入標準：①年齡≥18歲；②有神經(jīng)功能缺損癥狀，符合溶栓適應(yīng)證并接受標準劑量rt-PA靜脈溶栓治療。排除標準：①靜脈溶栓后動脈橋接治療的患者；②各種原因?qū)е蚂o脈溶栓未能完成的患者；③既往有卒中病史且此次發(fā)病前mRS評分＞2分患者；④7 d內(nèi)死亡或臨床資料不完整的患者；⑤最終診斷為類卒中的患者。

1．2 研究方法

1．2．1 分組方法 按照2011年中國缺血性卒中分型（Chinese Ischemic Stroke Subclassification，CISS）標準[5]分為：大動脈粥樣硬化型（large-artery atherosclerosis，LAA）組、心源性（cardiogenic stroke，CS）組、穿支動脈疾?。╬enetrating artery disease，PAD）組、其他病因（other etiology，OE）組和病因不確定（undetermined etiology，UE）組5組。并按患者年齡分為≤55歲組，56～79歲組，≥80歲組進行年齡分層研究。

1．2．2 基線資料的收集 入組患者的基線資料包括年齡、性別、吸煙史、高血脂史、高血壓史、糖尿病史、心房顫動史、發(fā)病至溶栓的時間、溶栓前及溶栓后24 h、7 d的NIHSS評分。

1．2．3 療效及安全性評價 溶栓有效性的評估標準參照美國國立神經(jīng)疾病與卒中研究院的標準[6]，根據(jù)患者溶栓后24 h、溶栓后7 d較溶栓前NIHSS評分降低≥4分或NIHSS評分降至0分為早期有效，否則視為無效。溶栓的安全性于溶栓24 h后復(fù)查頭顱CT，依據(jù)歐洲協(xié)作性急性卒中研究-2（European Cooperative Acute Stroke Study Ⅱ，ECASS Ⅱ）標準評估復(fù)查CT的出血轉(zhuǎn)化情況[7]。

1．3 統(tǒng)計學方法 選擇SPSS 20．0軟件處理數(shù)據(jù)信息，計量資料符合正態(tài)分布的使用表示，組間比較采用單因素方差分析，其中組間差異有統(tǒng)計學意義進一步應(yīng)用LSD方法兩兩比較；非正態(tài)分布的采用中位數(shù)（四分位數(shù)間距）描述，非正態(tài)分布的變量應(yīng)用多個獨立樣本的Kurskal-Wallis H檢驗；計數(shù)資料使用頻數(shù)或百分比（%）表示，采用行x列表資料χ2檢驗或Fisher精確概率法進行組間比較，其中組間差異有統(tǒng)計學意義者進一步應(yīng)用χ2分割法進行多樣本率的多重比較。以P＜0．05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2．1 一般資料 共納入深圳市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院接受rt-PA靜脈溶栓治療的所有患者306例，排除1例最終確診類卒中患者、12例行動脈橋接治療患者、7例資料不完善患者、3例在溶栓7 d內(nèi)死亡患者，最終納入研究對象共283例，其中LAA組128例（45．23%），CS組65例（22．97%），PAD組55例（19．43%），OE組13例（4．59%），UE組22例（7．77%）。各組間性別、吸煙史、發(fā)病至溶栓的時間方面差異無統(tǒng)計學意義，而年齡、心房顫動史、高血脂史、高血壓病史、糖尿病病史、NIHSS評分差異具有統(tǒng)計學意義（表1），其中OE組年齡低于LAA組（P=0．021）、CS組（P=0．008）、PAD組（P=0．014）、UE組（P=0．038）。

2．2 溶栓后24 h及7 d時的有效率 rt-PA靜脈溶栓后24 h有效率各組間整體差異有統(tǒng)計學意義（χ2=6．96；P=0．008）。進一步兩兩比較：PAD組與UE組、OE組、CS組比較，差異有統(tǒng)計學意義，P值分別為0．015、0．008、0．004；LAA組與UE組、OE組、CS組比較，差異有統(tǒng)計學意義，P值分別為0．032、0．011、0．009；UE組與OE組、CS組比較差異有統(tǒng)計學意義，P值分別為0．031、0．019。rt-PA靜脈溶栓7 d后有效率最高為PAD組，其次依次為LAA組、UE組、OE組、CS組，組間比較差異有統(tǒng)計學意義（χ2=6．24；P=0．012），進一步兩兩比較顯示PAD組與CS組差異有統(tǒng)計學意義（P=0．009），其余組間差異無統(tǒng)計學意義（表2）。

2．3 各病因組急性腦梗死患者溶栓后出血轉(zhuǎn)化比較 分別比較5組患者rt-PA靜脈溶栓后24 h復(fù)查頭顱CT顯示出血轉(zhuǎn)化的比例，經(jīng)統(tǒng)計數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，283例溶栓患者中共有23例（8．13%）發(fā)生出血轉(zhuǎn)化，其中PAD組最低，其次依次為LAA組、OE組、UE組、CS組，組間比較差異有顯著性（χ2=7．24；P=0．007），進一步兩兩比較：PAD組與LAA組、OE組、UE組、CS組比較有統(tǒng)計學差異，P分別為0．025、0．018、0．004、0．001；CS組與LAA組、OE組、UE組比較有統(tǒng)計學差異，P分別為0．005、0．012、0．021（表3）。

表1 靜脈溶栓患者的一般資料特征

2．4 不同年齡分層靜脈溶栓有效性和安全性分析 分別比較各年齡組患者之間的溶栓有效率，其中≤55歲組113例，56～79歲組143例，≥80歲組27例。經(jīng)統(tǒng)計數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，3組患者溶栓24 h的有效率≤55歲組最低，56～79歲組最高，但組間比較差異無統(tǒng)計學意義。溶栓7 d后≤55歲組有效率最高，≥80歲組有效率最低，組間比較差異有統(tǒng)計學意義（χ2=7．91；P=0．019），進一步兩兩比較：≤55歲組和≥80歲組比較差異有統(tǒng)計學意義（P=0．013）。在溶栓后出血轉(zhuǎn)化方面，組間比較差異有統(tǒng)計學意義（χ2=8．05；P=0．005），進一步兩兩比較：≥80歲組與≤55歲組、56～79歲組比較差異具有統(tǒng)計學意義，P分別是0．002和0．006（表4）。

3 討論

腦梗死病因眾多，2011年我國學者高山等人在TOAST分型的基礎(chǔ)上提出的關(guān)于缺血性卒中的另一個病因?qū)W分型——CISS分型，此分型更科學、詳細地闡述了腦梗死的發(fā)病機制，也更符合我國患者的特點。本研究中大動脈粥樣硬化型患者高脂血癥、高血壓、糖尿病比例明顯高于另外4組病因組患者，而這些因素是導致動脈粥樣硬化最主要的危險因素。穿支動脈疾病患者的NIHSS評分較低，此類患者多為孤立性梗死，一般梗死面積較小，因而神經(jīng)功能缺損癥狀較輕[8]。而心源性栓塞患者的NIHSS評分相對較高，可能是由于心源性血栓體積較大，常堵塞顱腦大血管，而且血栓突然掉落，顱內(nèi)血管未能形成側(cè)支循環(huán)，因此心源性栓塞在所有類型腦梗死中起病最急，病情迅速到達高峰，神經(jīng)功能缺損程度遠遠高于非栓塞性腦梗死[9-10]。

本研究顯示急性腦梗死rt-PA靜脈溶栓后24 h有效例數(shù)為129例（45．58%），說明rt-PA溶栓能夠迅速改善部分患者的神經(jīng)功能缺損癥狀。其中穿支動脈疾病有效率最高，24 h后為63．64%，7 d后為72．73%，可能是由于此類病變患者入院時神經(jīng)功能缺損程度相對較輕，患者容易完全恢復(fù)正常[11]，國外也有研究也顯示穿支動脈疾病組腦梗死靜脈溶栓有良好的效果[12-13]。24 h時及7 d后有效率最低為心源性栓塞，與Wang等的研究結(jié)果類似[14]，可能與心源性栓塞患者一般堵塞大血管，栓子大、難溶解，側(cè)支循環(huán)建立差，缺血半暗帶小等因素導致病情嚴重相關(guān)[12，15]。但也有另外的研究認為心房顫動患者靜脈溶栓的早期有效率更高、臨床結(jié)局更好[16-17]，與本研究結(jié)論不同。因本研究的局限性，沒有收集患者90 d后的預(yù)后信息，所以心房顫動對靜脈溶栓療效的影響仍需進一步探索。其他病因型24 h后有效率也較低（23．08%），此類型患者靜脈溶栓有效率的研究相對較少。在本研究中其他病因型效果欠佳且平均年齡較小，可能原因是本研究所在的城市是一所年輕的移民城市，市民的平均年齡約32歲，在其他病因型里面大部分患者為青年卒中，其病因大都為夾層動脈瘤、血管炎、結(jié)締組織病、血管畸形等原因，而此類患者血栓結(jié)構(gòu)成分可能不同于普通血栓，在早期可能對rt-PA溶栓效果欠佳，而這也可能是本研究中≤55歲組的青年卒中患者24 h溶栓有效率較低的原因。但是在溶栓7 d后，≤55歲組的青年卒中溶栓有效率最高，≥80歲組患者有效率最低，與既往國內(nèi)外研究類似，可能原因是越年輕的患者，腦組織功能的代償能力越強，隨著時間的推移，神經(jīng)功能恢復(fù)得越好。

表2 不同病因組腦梗死患者溶栓24 h、7 d時有效率比較

表3 病因不同組腦梗死患者溶栓后24 h出血轉(zhuǎn)化比較

表4 不同年齡分層靜脈溶栓效果及出血轉(zhuǎn)化比較

在溶栓安全性方面，本研究發(fā)現(xiàn)穿支動脈組出血風險也相對較小，這可能與小血管病變患者有著較小的梗死面積相關(guān)[18-19]。國外有很多研究認為心源性栓塞患者溶栓后早期再灌注容易發(fā)生癥狀性出血轉(zhuǎn)化[20-23]。在本研究中，心源性腦梗死組患者出血轉(zhuǎn)化比例也最高（18．46%），可能的原因為心源性腦梗死一般會堵塞大血管，且突發(fā)起病，其本身血管大多起病前并無狹窄等病變，其側(cè)支循環(huán)尚未來得及建立，因此患者梗死面積大，血管壁破壞嚴重，當血管再通出現(xiàn)再灌注時，易致腦出血?！?0歲患者出血轉(zhuǎn)化的風險為14．81%，顯著高于其余兩組，也高于美國國立神經(jīng)疾病與卒中研究院研究的6．4%，分析可能原因有：①年齡越大，合并心房顫動的風險越大[8]，從而出血轉(zhuǎn)化的風險越大；②≥80歲患者腦小血管病變發(fā)病率高，存在腦微出血的可能性較大，腦微出血可能會引起溶栓后腦出血，故目前國內(nèi)外指南中指出少量的腦內(nèi)微出血是靜脈溶栓的相對禁忌證，而本研究中所有患者溶栓前均未行MRI的SWI序列檢查，未能將腦內(nèi)微出血的患者排除在外；③≥80歲患者腦白質(zhì)疏松較嚴重，國內(nèi)有學者認為腦白質(zhì)疏松是靜脈溶栓后出血轉(zhuǎn)化的獨立危險因素[24]。

綜上所述，在臨床工作中，對符合適應(yīng)證的急性腦梗死患者應(yīng)積極進行靜脈溶栓治療。雖然穿支動脈病變組患者神經(jīng)功能缺損癥狀較輕，溶栓后相對出血風險也小，在溶栓時應(yīng)該有更積極的態(tài)度。而對于入院時符合溶栓適應(yīng)證但癥狀較重的心源性栓塞患者，應(yīng)遵循指南進行靜脈溶栓，但應(yīng)提前告知患者家屬溶栓后腦出血風險相對較高。而對于≥80歲患者，條件允許的情況下可在溶栓前行SWI成像檢查排除顱內(nèi)微出血較多的患者。本研究不足之處為隨訪時間過短，對遠期療效的觀察有所欠缺，且未將大動脈粥樣硬化型患者進一步亞組分析，下一步研究會延長患者的隨訪時間，收集更完整的臨床數(shù)據(jù)，進一步擴大樣本量和亞組分析來比較不同病因的急性腦梗死患者rt-PA靜脈溶栓的療效及安全性。

【點睛】對于不同病因分型的急性腦梗死患者，rt-PA靜脈溶栓后穿支動脈疾病患者療效最好，心源性患者療效最差；患者越年輕，溶栓療效越好，出血轉(zhuǎn)化風險越小。