張燕，富奇志，曲丹丹，張艷麗

越來越多的研究認為腦出血（intracerebral hemorrhage，ICH）的嚴重程度與血腫周圍組織的循環(huán)基礎(chǔ)緊密相關(guān)。腦小血管具有物質(zhì)運輸、血流調(diào)節(jié)、構(gòu)成血腦屏障及維持腦微環(huán)境平衡的功能。目前認為腦小血管?。╟erebral small vessel disease，CSVD）是全身性疾病，間接反映機體微循環(huán)情況。然而多數(shù)研究只分析了CSVD的某一種亞型與ICH的相關(guān)性，實際上CSVD的多種亞型往往共存。本文探討ICH的嚴重程度與CSVD各亞型及總負荷之間的關(guān)系頗具臨床價值。

1 研究對象與方法

1．1 研究對象 本研究回顧性收集2013年8月-2017年8月于河南科技大學第一附屬醫(yī)院就診的發(fā)病24 h內(nèi)住院的腦出血患者。

納入標準：①符合《中國腦出血診治指南（2014）》自發(fā)性腦出血診斷標準[1]；②血腫位于幕上；③出血量＜40 mL；④年齡≥18歲；⑤首次CT在發(fā)病24 h之內(nèi)完成，發(fā)病后3～5 d、10～14 d復查頭顱CT；⑥發(fā)病48 h內(nèi)完成頭顱MRI檢測（包含T1WI、T2WI、FLAIR、DWI、SWI序列）。

排除標準：①血腫位于幕下；②1周內(nèi)有顱腦外傷史；③既往頭顱手術(shù)史、預計24 h內(nèi)外科治療；④梗死、溶栓、血管畸形等原因所致繼發(fā)性腦出血；⑤伴重大并發(fā)癥或其他嚴重疾?。ㄈ鐞盒阅[瘤、自身免疫性疾病或血液系統(tǒng)疾病等）；⑥凝血功能障礙。

1．2 研究方法

1．2．1 資料收集 收集并記錄患者的入院資料，包括年齡、性別、個人史（吸煙、飲酒）、入院血壓（收縮壓、舒張壓、平均動脈壓）、入院GCS評分、入院NIHSS評分等；實驗室檢查結(jié)果，包括Hcy、尿素、肌酐、TG、TC、LDL-C、HDL-C、空腹血糖等；影像學檢查結(jié)果，包括入院24 h內(nèi)、3～5 d、10～14 d頭顱CT檢查結(jié)果及頭顱MRI檢查結(jié)果。

1．2．2 血腫及水腫體積測量 采用多田公式法[2]計算體積（mL）：V＝（A×B×C）/2。確定血腫/水腫在顱內(nèi)最大的切面；A代表最大切面的最長徑（cm）；B代表與A垂直的最長徑（cm）；C代表血腫/水腫的高，通過層厚與累及切面的層數(shù)相乘得到。24 h內(nèi)、3～5 d、10～14 d血腫體積分別表示為：V血腫24h、V血腫3～5d、V血腫10～14d；水腫體積分別表示為：V水腫24h、V水腫3～5d、V水腫10～14d。影像學資料均由兩位經(jīng)過系統(tǒng)培訓的神經(jīng)科醫(yī)師評估，存在差異者交由診斷經(jīng)驗豐富的影像科醫(yī)師再次評估。

1．2．3 腦小血管病的嚴重程度評估

（1）應用PHILAPS Achiva 3．0T TX多源磁共振成像儀進行頭顱MRI掃描（包含T1WI、T2WI、FLAIR、DWI、SWI序列），參照《中國腦小血管病診治共識（2015）》[3]記錄腔隙（lacune，LA）、腦白質(zhì)高信號（white matter hyperintensity，WMH）、擴大的血管周圍間隙（enlarged perivascular space，ePVS）、腦微出血（cerebral microbleed，CMB）的位置及數(shù)目。

（2）評估總CSVD負荷：依據(jù)MRI表現(xiàn)對總CSVD負荷評分[4-5]，記錄為“總CSVD評分”。以下情況分別記錄為1分：LA≥1個、CMB≥1個、基底節(jié)區(qū)ePVS≥10個[6]、深部WMH Fazekas評分＞1分或腦室旁WMH Fazekas評分＞2分[7]?？侰SVD評分為4種亞型評分之和。

1．3 統(tǒng)計學方法 應用IBM SPSS 22．0統(tǒng)計軟件分析數(shù)據(jù)。計量資料滿足正態(tài)分布，用表示；不滿足正態(tài)分布的數(shù)據(jù)用中位數(shù)（四分位數(shù)）表示。計數(shù)資料用例數(shù)及百分位數(shù)表示。應用單因素線性回歸分析各因素與血腫體積、水腫體積的關(guān)系。在多元線性回歸分析中，納入單因素分析中P＜0．05的變量，應用逐步回歸法分析4種CSVD亞型與血腫體積、水腫體積的關(guān)系。通過Spearman相關(guān)及偏相關(guān)分析研究總CSVD評分與血腫及水腫體積的關(guān)系。P＜0．05表示差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2．1 一般資料 本研究最終共納入85例符合入排標準的腦出血患者，年齡29～86歲，平均55．67±12．30歲，其中女性39例（45．88%），腦葉出血33例（38．82%），深部出血52例（61．18%），其他人口學特征、實驗室檢查及影像學檢查見表1。

2．2 不同時期血腫嚴重程度的影響因素 在單因素線性回歸模型中，年齡、平均動脈壓、入院GCS評分、入院NIHSS評分與不同時期血腫體積相關(guān)，但V血腫24 h與Fazekas評分相關(guān)，V血腫3～5 d與ePVS、WMH、Fazekas評分相關(guān)，V血腫10～14 d與CMB數(shù)目、Fazekas評分相關(guān)（表2）。

在校正年齡、平均動脈壓、入院GCS評分、入院NIHSS評分后，多元線性回歸分析示CMB數(shù)目與V血腫24h、V血腫3～5d、V血腫10～14 d均正相關(guān)，F(xiàn)azekas評分與V血腫24h、V血腫3～5d、V血腫10～14 d均負相關(guān)。LA、ePVS與不同時期血腫體積均不相關(guān)（表3）。

2．3 不同時期水腫嚴重程度的影響因素 在單因素線性回歸模型中，年齡、平均動脈壓、入院GCS評分、入院NIHSS評分、同期血腫體積與不同時期水腫體積相關(guān)，但V水腫24 h與ePVS相關(guān)，V水腫3～5d、V水腫10～14 d均與ePVS、WMH、Fazekas評分相關(guān)（表4）。

在校正年齡、平均動脈壓、入院GCS評分、入院NIHSS評分、同期血腫體積后，多元線性回歸分析示ePVS與V水腫24h、V水腫3～5d、V水腫10～14 d均負相關(guān)。LA、CMB、Fazekas評分與不同時期水腫體積均不相關(guān)（表5）。

2．4 腦小血管病總負荷與腦血腫及水腫嚴重程度的關(guān)系 Spearman相關(guān)分析示，總CSVD評分與V血腫24 h不相關(guān)，與V血腫3～5d（r=-0．269，P=0．013）、V血腫10～14d（r=-0．232，P=0．032）負相關(guān)。在應用偏相關(guān)分析校正年齡、平均動脈壓、入院GCS評分、入院NIHSS評分后，總CSVD評分與V血腫24h、V血腫3～5d、V血腫10～14 d均不相關(guān)。

表1 研究人群的資料特征

表2 不同時期血腫體積的單因素線性回歸分析

表3 不同時期血腫體積的多元線性回歸分析

Spearman相關(guān)分析示，總CSVD評分與V水腫24 h不相關(guān)，與V水腫3～5d（r=-0．315，P=0．003）、V水腫10～14d（r=-0．242，P=0．026）負相關(guān)。在應用偏相關(guān)分析校正年齡、平均動脈壓、入院GCS評分、入院NIHSS評分、同期血腫體積后，總CSVD評分與V水腫24 h不相關(guān)，與V水腫3～5d（r=-0．296，P=0．008）、V水腫10～14 d（r=-0．469，P＜0．001）負相關(guān)（表6）。

3 討論

在ICH與CSVD的關(guān)系研究中，鮮有研究綜合分析總CSVD與ICH的關(guān)系，以及各亞型分別在疾病進展中的作用效力。目前多數(shù)研究認為腦葉CMB與較大的血腫體積有關(guān)，但關(guān)于深部CMB與血腫體積的關(guān)系研究尚存在爭議。Lee等[8]認為伴有CMB的腦葉和殼核出血患者的血腫體積相對較大，但丘腦出血與CMB并不相關(guān)，認為CMB可能與血腦屏障損壞程度有關(guān)。Yang等[9]認為在腦葉出血患者中，伴CMB者的血腫體積更大，且CMB數(shù)目越多血腫體積越大；但對于深部出血患者，不伴CMB時的血腫體積反而更大，且CMB數(shù)目越多血腫體積越小。本研究顯示在自發(fā)性ICH患者中CMB數(shù)目越多血腫體積越大，且獨立于血壓影響而存在。由于本研究MRI檢查在ICH發(fā)生后進行，是多種因素致腦小血管順磁性物質(zhì)漏出表現(xiàn)為CMB

的存在而在ICH后促進血腫體積增加，還是因較大血腫易通過組織間隙向遠處擴散而在影像學上表現(xiàn)為CMB，兩者的因果關(guān)系尚不明確。

表4 不同時期水腫體積的單因素線性回歸分析

表5 不同時期水腫體積的多元線性回歸分析

PVS屬于腦組織內(nèi)的正常解剖結(jié)構(gòu)，通過對組織間液的引流作用維持著腦脊液循環(huán)系統(tǒng)的平衡[10]。目前研究認為ePVS的形成機制為：（1）主動擴增：血管透通性增加使組織間液增多，PVS通過自身調(diào)節(jié)主動增大[11]；（2）被動擴增：①組織間液循環(huán)受阻：淀粉樣蛋白沉積于皮層或腦膜動脈的管壁，導致組織間液流出障礙[12]而使PVS被動增大；②腦萎縮產(chǎn)生拉空現(xiàn)象：病理學研究提示ePVS與腦萎縮有關(guān)[13]，而臨床研究對于ePVS的嚴重程度與腦萎縮的相關(guān)性還存在爭議[14-15]。陳思禹等[16]研究發(fā)現(xiàn)基底節(jié)上2/3區(qū)ePVS可能與高血壓及血管通透性增加有關(guān)；白質(zhì)區(qū)ePVS可能與腦淀粉樣血管病變致組織間液引流障礙相關(guān)；基底節(jié)區(qū)下三分之一的ePVS可能與腦萎縮有關(guān)。Charidimou等[17]認為在自發(fā)性ICH患者中，半卵圓中心ePVS可能與腦淀粉樣變性有關(guān)，而基底節(jié)區(qū)ePVS可能與高血壓性腦血管病相關(guān)。本研究顯示，與自發(fā)性ICH不伴ePVS者相比，伴ePVS者不同時期的水腫體積均相對較小，但兩者血腫體積無差異?？紤]其原因可能為：①ICH后多種原因使血管通透性增加，血腦屏障破壞，組織間液反常性增多，腦自動調(diào)節(jié)功能使PVS主動性擴增，從而促進腦水腫的吸收；②本研究樣本量小不足以反映整體趨勢。

研究發(fā)現(xiàn)WMH區(qū)域血管平滑肌細胞增生、血管壁增厚、血管管腔變窄，引起慢性、進行性的局部甚至彌漫性亞臨床缺血，使血管自動調(diào)節(jié)功能受損導致腦血流量下降[18-19]。Lou等[20]對79例ICH患者進行回顧性研究后認為嚴重WMH與較大的血腫體積相關(guān)，且在較小程度上與3 d內(nèi)血腫增長有關(guān)。但Boulouis等[21]對418例自發(fā)性ICH患者的研究發(fā)現(xiàn)WMH與血腫體積及其增長均不相關(guān)。本研究數(shù)據(jù)顯示，WMH的Fazekas評分越低，不同時期的血腫體積越大。推測原因可能為：①腦血管管壁增厚、血管彈性降低，可能與ICH風險增加有關(guān)；②WMH區(qū)域處于慢性進行性亞臨床缺血狀態(tài)，腦血流灌注降低而引起相對較小的血腫體積；③長期缺血狀態(tài)使細胞外液中有害產(chǎn)物增多，腦細胞長期處于預刺激狀態(tài)而對出血后缺血缺氧狀態(tài)相對耐受；④也可能為研究方法及研究規(guī)模差異所致，尚需進行多中心、大樣本量研究。

目前認為CSVD是由微循環(huán)病理改變所致出血或缺血趨勢的臨床表現(xiàn)，兩者具有相似的病理生理機制：小動脈硬化與栓塞[22]、血流動力學改變[23]、血腦屏障破壞[24]、炎癥反應及氧化應激[25]等。CSVD總負荷綜合評估腦小血管病的嚴重程度，可反映腦基礎(chǔ)微循環(huán)情況。本研究顯示總CSVD評分越高，3～5 d、10～14 d水腫體積越小，呈弱相關(guān)。因CSVD存在出血傾向及缺血傾向亞型，可能因各亞型的發(fā)生機制不同，該求和方式計算的總CSVD評分不能較好地評估腦水腫的嚴重程度。目前關(guān)于CSVD總負荷與ICH的研究較少，尚需更多大樣本量研究繼續(xù)探討其關(guān)系。

本研究的局限性：①顱腦CT及MRI檢查均在發(fā)病后進行，不能解釋水腫與CSVD的因果關(guān)系；②未對各CSVD亞型部位以及血腫形態(tài)進行分析；③缺乏長期隨訪資料，以評估CSVD對長期功能預后及死亡率的影響；④為單中心、小樣本量研究。

【點睛】多因素分析發(fā)現(xiàn)CMB數(shù)目越多，WMH的Fazekas評分越低，血腫體積越大。