黃瑩，蘇曉琳，王倩，張亞青，韓晶，陳思言，付學(xué)軍，徐鉛輝，郭毅

腦小血管病（cerebral small vessel disease，CSVD）的主要影像學(xué)特征包括近期皮質(zhì)下小梗死（recent small subcortical infarct，RSSI）、腦白質(zhì)高信號(hào)、腔隙、擴(kuò)大的血管周圍間隙、腦微出血及腦萎縮[1]。CSVD可破壞大腦皮層和基底節(jié)纖維聯(lián)系的完整性而出現(xiàn)癱瘓、步態(tài)異常和跌倒等運(yùn)動(dòng)障礙[2]，這是近年來(lái)CSVD研究熱點(diǎn)之一。目前關(guān)于CSVD運(yùn)動(dòng)障礙的影像學(xué)特征研究主要側(cè)重于腦白質(zhì)高信號(hào)、腔隙等影像分型[3-4]，對(duì)于CSVD其他影像學(xué)分型與運(yùn)動(dòng)障礙的關(guān)系缺乏全面的研究。對(duì)于CSVD運(yùn)動(dòng)障礙的臨床評(píng)估主要側(cè)重于主觀的非量化的工具如計(jì)時(shí)行走測(cè)試[5]、步態(tài)測(cè)試[6]及相關(guān)運(yùn)動(dòng)量表[7]等，缺乏統(tǒng)一量化指標(biāo)。經(jīng)顱磁刺激運(yùn)動(dòng)誘發(fā)電位（transcranial magnetic stimulation induced motor evoked potentials，TMS-MEP）是一項(xiàng)針對(duì)患者運(yùn)動(dòng)功能的無(wú)創(chuàng)、無(wú)痛檢查，主要反映患者的錐體束功能。本研究擬采用TMS-MEP為運(yùn)動(dòng)功能評(píng)估工具，探討CSVD患者運(yùn)動(dòng)功能及影像特征與TMS-MEP的相關(guān)性。

1 研究對(duì)象與方法

1．1 研究對(duì)象 回顧性納入2018年1月-2019年8月在深圳市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科連續(xù)診治的CSVD患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①診斷為CSVD，符合2013年Lancet Neurology發(fā)表的CSVD影像診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]；②已行TMS-MEP檢查；③臨床基本資料完善。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并大動(dòng)脈梗死的既往和新發(fā)卒中；②腦栓塞、血管炎、顱內(nèi)動(dòng)脈瘤、血管畸形、顱內(nèi)靜脈病、腦腫瘤、高血壓腦病等；③存在可能與CSVD影像特征混淆的其他疾病，如典型的神經(jīng)變性疾病、炎性脫髓鞘和腦積水等。

符合納入標(biāo)準(zhǔn)的患者中，將由皮質(zhì)脊髓束受損所致肌力減退為臨床特征的患者及半球分別定義為癥狀患者和癥狀半球。

1．2 研究方法

1．2．1 基線資料收集 記錄所有患者的年齡、性別和血管危險(xiǎn)因素等一般基線資料。

1．2．2 影像學(xué)檢查 所有研究對(duì)象均行1．5T磁共振（西門子Magnetom Avanto fit 1．5T）檢查，磁共振序列檢查包含軸位橫斷面快速梯度回波T1WI，快速自旋回波T2WI，F(xiàn)LAIR T2WI，DWI，SWI和MRA。影像結(jié)果判讀由2名接受影像培訓(xùn)的神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師盲法評(píng)定。6種腦小血管病的影像學(xué)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)參照已發(fā)表的標(biāo)準(zhǔn)[1]。

RSSI分級(jí)方法：分別計(jì)算每個(gè)大腦半球RSSI的數(shù)量。0級(jí)：每個(gè)半球有0個(gè)RSSI；1級(jí)：每個(gè)半球有1個(gè)RSSI；2級(jí)：每個(gè)半球有≥2個(gè)RSSI。

腦白質(zhì)高信號(hào)分級(jí)方法：依據(jù)Fazekas直觀視覺(jué)量表[8]，評(píng)估FLAIR序列上腦白質(zhì)高信號(hào)，每個(gè)半球按嚴(yán)重程度分為0～3級(jí)。

腔隙分級(jí)方法：分別計(jì)算每個(gè)半球的腔隙數(shù)量。0級(jí)：每個(gè)半球有0個(gè)腔隙；1級(jí)：每個(gè)半球有1個(gè)腔隙；2級(jí)：每個(gè)半球有≥2個(gè)腔隙。

血管周圍間隙分級(jí)方法：分別計(jì)算每個(gè)半球軸位基底節(jié)丘腦層面及半卵圓中心層面的血管周圍間隙數(shù)目。1級(jí)：每個(gè)半球有0～5個(gè)血管周圍間隙；2級(jí)：每個(gè)半球有6～10個(gè)血管周圍間隙；3級(jí)：每個(gè)半球有11～15個(gè)血管周圍間隙；4級(jí)：每個(gè)半球有≥16個(gè)血管周圍間隙。

腦微出血分級(jí)方法：0級(jí)：無(wú)微出血；1級(jí)：有微出血。

腦萎縮分級(jí)方法：0級(jí)：無(wú)萎縮；1級(jí)：有萎縮。

1．2．3 經(jīng)顱磁刺激運(yùn)動(dòng)誘發(fā)電位檢查 用TMS對(duì)運(yùn)動(dòng)皮層進(jìn)行MEP檢測(cè)。采用Dantec公司生產(chǎn)的Maglite Pro100型磁刺激器。記錄反應(yīng)裝置為Keypoint 4C肌電/誘發(fā)電位儀，用于記錄肌電圖。檢查在安靜隔音環(huán)境中進(jìn)行，受試者坐于扶手椅上，全身處于放松狀態(tài)，用記錄電極置于手的拇短展肌肌腹，參考電極置于肌腱，記錄其肌電活動(dòng)，地線接于腕部。在對(duì)側(cè)第一軀體運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)手區(qū)和同側(cè)第7頸椎脊突旁進(jìn)行磁刺激。將TMS線圈貼近患者頭皮表面，使兩線圈磁力線交匯點(diǎn)置于刺激點(diǎn)的中心，手柄垂直指向患者枕側(cè)。刺激后，根據(jù)拇短展肌的肌電圖波形評(píng)估中樞運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)時(shí)間（central motor conduction time，CMCT）和靜息運(yùn)動(dòng)閾值（resting motor threshold，RMT）。

RMT是指當(dāng)患者保持放松狀態(tài)，刺激對(duì)側(cè)拇短展肌代表區(qū)標(biāo)記點(diǎn)以產(chǎn)生運(yùn)動(dòng)誘發(fā)電位，10個(gè)連續(xù)刺激中至少5次可以使靜息狀態(tài)下的拇短展肌產(chǎn)生波幅大于50 mV運(yùn)動(dòng)誘發(fā)電位的最小磁刺激強(qiáng)度。

CMCT即在肌肉靜息狀態(tài)下，以120%RMT磁刺激強(qiáng)度先后刺激運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)手區(qū)以及第7頸髓，分別在拇短展肌記錄皮質(zhì)潛伏期和脊髓潛伏期，兩潛伏期的差值即為CMCT。

1．3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 13．0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料符合正態(tài)分布的用表示；計(jì)數(shù)資料用率表示。兩組獨(dú)立樣本計(jì)量資料的比較應(yīng)用t檢驗(yàn)或秩和檢驗(yàn)（Mann-WhitneyU檢驗(yàn)）。兩組間計(jì)數(shù)資料的比較應(yīng)用Pearson卡方檢驗(yàn)或Fisher精確概率法。CMCT、RMT與RSSI、腔隙、腦白質(zhì)高信號(hào)、血管周圍間隙、腦微出血及腦萎縮6個(gè)變量的相關(guān)性采用偏相關(guān)分析（partial correlation analysis）。以P＜0．05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

表1 患者的基線資料比較

2．1 基線特征 本研究共納入CSVD患者202例，共404側(cè)半球。平均年齡64．9±10．6歲，其中男性135例（66．8%）。202例CSVD患者中，癥狀患者76例，非癥狀患者126例。癥狀患者的收縮壓（P=0．017）和舒張壓水平（P=0．031）均高于非癥狀患者。癥狀患者的吸煙（P=0．006）和飲酒（P=0．048）比例也較高。其他基線資料兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表1）。

404側(cè)半球中既往卒中的癥狀半球11側(cè)，新發(fā)卒中的癥狀半球70側(cè)，既往及新發(fā)均有癥狀的重疊半球4側(cè)，所以癥狀半球組共有77側(cè)，非癥狀半球組有327側(cè)。

2．2 癥狀半球組與非癥狀半球組的運(yùn)動(dòng)誘發(fā)電位參數(shù)值比較 癥狀半球組的CMCT較非癥狀半球組延長(zhǎng)（P=0．005）。癥狀半球組的RMT明顯高于非癥狀半球（P＜0．001）（表2）。

2．3 癥狀半球組和非癥狀半球組的腦小血管病影像學(xué)表現(xiàn) 在癥狀半球組與非癥狀半球組間，腦白質(zhì)高信號(hào)、腔隙、血管周圍間隙、腦微出血和腦萎縮的嚴(yán)重程度差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。癥狀半球組的RSSI數(shù)目明顯多于非癥狀半球組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0．001）（表3）。

2．4 運(yùn)動(dòng)誘發(fā)電位相關(guān)參數(shù)與腦小血管病各個(gè)影像學(xué)分型相關(guān)性 校正腦小血管病其他影像學(xué)特征的影響后，RSSI與CMCT（r=0．512，P=0．043）及RMT（r=0．730，P=0．001）正相關(guān)，腦白質(zhì)高信號(hào)、腔隙、血管周圍間隙、腦微出血及腦萎縮與CMCT、RMT均無(wú)相關(guān)性。

3 討論

CMCT和RMT是運(yùn)動(dòng)誘發(fā)電位反映錐體束功能的兩個(gè)重要指標(biāo)[9]。本研究結(jié)果顯示，CSVD患者的癥狀半球組中，CMCT和RMT明顯高于非癥狀半球組，表明癥狀半球組的錐體束受損明顯，MEP可以作為評(píng)估CSVD錐體束運(yùn)動(dòng)功能的工具。TMS-MEP是一項(xiàng)能在患者清醒狀態(tài)下進(jìn)行的針對(duì)患者運(yùn)動(dòng)功能的無(wú)創(chuàng)、無(wú)痛的檢查，能在病情早期對(duì)患者運(yùn)動(dòng)功能做出客觀定量評(píng)定，可量化錐體束損傷的嚴(yán)重程度。國(guó)內(nèi)外研究結(jié)果均顯示，腦梗死患者肢體功能障礙特別是肢體無(wú)力程度與MEP異常程度正相關(guān)[10-11]，這與本研究的結(jié)論相一致。其次，MEP可在癱瘓肢體的不同病程階段進(jìn)行動(dòng)態(tài)評(píng)估，可作為患者癱瘓肢體恢復(fù)情況的監(jiān)測(cè)和預(yù)測(cè)指標(biāo)[12-13]。CSVD的影像損傷程度與臨床表現(xiàn)往往不匹配，如CSVD影像損傷嚴(yán)重也可無(wú)臨床表現(xiàn)。CSVD病理研究也表明，在MRI具有相似外觀的CSVD病變存在臨床表現(xiàn)和嚴(yán)重性的差異[14]。鑒于此特點(diǎn)，TMS-MEP可作為一項(xiàng)發(fā)現(xiàn)CSVD亞臨床運(yùn)動(dòng)損害及動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)病程的理想工具。

本研究發(fā)現(xiàn)在兩組半球中，癥狀半球組RSSI數(shù)目多于非癥狀半球組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明RSSI與CSVD運(yùn)動(dòng)障礙相關(guān)。目前關(guān)于RSSI與CSVD相關(guān)運(yùn)動(dòng)障礙的研究結(jié)論不一致。Regenhardt等[15]對(duì)20例RSSI患者的臨床病理研究表明，其中最常見(jiàn)的是單純運(yùn)動(dòng)偏癱。de Laat等[3]研究以有急性或亞急性臨床癥狀的CSVD患者為研究對(duì)象發(fā)現(xiàn)，RSSI數(shù)目與步幅縮小、步頻減慢、步速減慢等運(yùn)動(dòng)癥狀有關(guān)，與本研究結(jié)果一致。Pinter等[16]以無(wú)癥狀健康社區(qū)人群為研究對(duì)象，評(píng)估單種腦小血管病影像學(xué)標(biāo)志物與運(yùn)動(dòng)功能的關(guān)系發(fā)現(xiàn)，RSSI與運(yùn)動(dòng)功能無(wú)相關(guān)性。目前關(guān)于RSSI與運(yùn)動(dòng)障礙的研究結(jié)論不一致，可能與研究對(duì)象不同相關(guān)。

表2 癥狀半球組和非癥狀半球組的運(yùn)動(dòng)誘發(fā)電位相關(guān)參數(shù)值比較

表3 癥狀半球組和非癥狀半球組的腦小血管病影像學(xué)特征比較

本研究發(fā)現(xiàn)CSVD運(yùn)動(dòng)障礙與腦白質(zhì)高信號(hào)、腔隙、血管周圍間隙、腦微出血及腦萎縮均無(wú)相關(guān)。目前關(guān)于CSVD的影像學(xué)分型與運(yùn)動(dòng)障礙的研究結(jié)論不統(tǒng)一。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)腦白質(zhì)高信號(hào)可導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)障礙，表現(xiàn)為平衡能力下降、步態(tài)異常、跌倒增加等。一項(xiàng)健康高齡人群的研究發(fā)現(xiàn)，CSVD中6大特征影像學(xué)中，腦白質(zhì)高信號(hào)與步速減低獨(dú)立相關(guān)[17]。中國(guó)順義社區(qū)人群前瞻性隊(duì)列研究腦白質(zhì)高信號(hào)對(duì)肢體運(yùn)動(dòng)的影響發(fā)現(xiàn)，腦白質(zhì)高信號(hào)程度與步行速度負(fù)相關(guān)[18]。關(guān)于血管周圍間隙與運(yùn)動(dòng)障礙的研究較少。Pinter等[16]研究分析CSVD的各影像學(xué)分型與運(yùn)動(dòng)功能損傷的關(guān)系發(fā)現(xiàn)，血管周圍間隙與步速及平衡功能無(wú)相關(guān)性。關(guān)于腦微出血與運(yùn)動(dòng)障礙的相關(guān)研究結(jié)論尚不一致。以腦微出血為特征的CSVD患者可能更多的伴有白質(zhì)高信號(hào)或認(rèn)知障礙，后兩者似與步態(tài)障礙更相關(guān)[19-20]。de Laat等[3]研究結(jié)果顯示，校正年齡、性別、腦體積、腦白質(zhì)高信號(hào)和腔隙性腦梗死數(shù)目后，腦微出血與步速無(wú)關(guān)，但與步行“起立-行走”計(jì)時(shí)測(cè)試評(píng)分相關(guān)?？傊?，關(guān)于腦微出血與運(yùn)動(dòng)障礙的相關(guān)性，可能更與腦微出血部位和數(shù)目有關(guān)，尚需進(jìn)一步研究驗(yàn)證。

圖1 腦小血管病導(dǎo)致中樞運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)時(shí)間延長(zhǎng)的可能機(jī)制

本研究中CSVD各個(gè)影像學(xué)分型與運(yùn)動(dòng)障礙相關(guān)性的結(jié)果和既往的研究結(jié)論不統(tǒng)一，可能的原因是不同的研究對(duì)運(yùn)動(dòng)障礙的定義不一致。本研究討論的運(yùn)動(dòng)障礙是指由皮質(zhì)脊髓束損傷導(dǎo)致的肌力減退，而既往研究的運(yùn)動(dòng)障礙多指肌力減退、平衡障礙及步態(tài)異常等包括錐體系及錐體外系在內(nèi)的運(yùn)動(dòng)癥狀。本研究為回顧性分析，難以對(duì)步態(tài)、平衡功能等指標(biāo)進(jìn)行分析，只選擇肌力這一較為客觀的臨床表現(xiàn)作為研究切入點(diǎn)。研究定義的不一致可導(dǎo)致研究結(jié)論的差異。

本研究中CMCT延長(zhǎng)與RSSI呈正相關(guān)，與其他CSVD影像學(xué)分型無(wú)相關(guān)性。目前這些發(fā)現(xiàn)的確切機(jī)制尚不清楚，本研究認(rèn)為可能與下列機(jī)制有關(guān)（圖1）：第一，RSSI（圖1B）的穿支動(dòng)脈急性閉塞導(dǎo)致腦部血液供應(yīng)障礙，使局部的腦組織發(fā)生不可逆性損害，導(dǎo)致腦組織局部缺血、缺氧性壞死，破壞錐體束而使CMCT延長(zhǎng)。第二，傳統(tǒng)觀念認(rèn)為腔隙由RSSI演變而來(lái)[21]。本研究中CMCT與RSSI相關(guān)而與腔隙無(wú)相關(guān)性，原因可能是RSSI在動(dòng)態(tài)演變過(guò)程中其局部腦組織缺血損傷后通過(guò)星形膠質(zhì)細(xì)胞增生已代償修復(fù)，或早期水腫效應(yīng)消失。有研究顯示腔隙性腦梗死導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)障礙而出現(xiàn)CMCT延長(zhǎng)[12]，考慮其研究可能納入了急性腔隙性腦梗死的患者?；蛘咔幌对酱?，損傷神經(jīng)元及少突膠質(zhì)細(xì)胞越多，這些情況均有可能對(duì)運(yùn)動(dòng)功能的影響增大。第三，本研究中CMCT與血管周圍間隙無(wú)相關(guān)性，與既往研究不一致。Kubota等[22]的研究卻發(fā)現(xiàn)血管周圍間隙與CMCT關(guān)系密切，其認(rèn)為血管彎曲而導(dǎo)致擴(kuò)大的周圍血管間隙（圖1C）可能會(huì)機(jī)械性地壓迫周圍的神經(jīng)束從而累及運(yùn)動(dòng)功能。就如周圍神經(jīng)病如腕管綜合征，其病損的周圍神經(jīng)容易被機(jī)械應(yīng)力壓迫而導(dǎo)致神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢一樣[23]，錐體束纖維在有癥狀的半球中已經(jīng)受到輕微損傷的情況下，也很可能受到血管周圍間隙擴(kuò)大的機(jī)械壓迫而使CMCT延長(zhǎng)。在本研究中未見(jiàn)有相關(guān)性，考慮為血管周圍間隙偏小且雙側(cè)半球?qū)ΨQ分布相關(guān)。第四，本研究中CMCT與假定血管源性腦白質(zhì)高信號(hào)無(wú)相關(guān)性，但在以腦白質(zhì)病變?yōu)橹饕±砀淖兊亩喟l(fā)性硬化中，其CMCT則延長(zhǎng)[24]?？赡艿脑蛟谟诙喟l(fā)性硬化中腦白質(zhì)病變歸因于軸突和髓鞘的損傷，但在CSVD中的腦白質(zhì)病變（圖1E）是由于亞臨床炎癥反應(yīng)令血管通透性增強(qiáng)所致[25]。CSVD中腦白質(zhì)結(jié)構(gòu)的相對(duì)完整，可以解釋CMCT與腦白質(zhì)高信號(hào)之間缺乏關(guān)聯(lián)。第五，腦微出血，目前普遍認(rèn)為是由于血管壁損傷或微動(dòng)脈瘤破裂或血管淀粉樣蛋白樣物質(zhì)沉積，局部發(fā)生炎性改變、血管壁破壞和血漿成分滲出而導(dǎo)致的結(jié)果，常為多發(fā)[25]。CMB在本研究中病例過(guò)少，不能得出腦微出血對(duì)CMCT是否有影響的結(jié)論。若CMB位于錐體束時(shí)可能影響運(yùn)動(dòng)功能。這些推測(cè)需要進(jìn)一步研究來(lái)證實(shí)。

本研究存在的局限性：首先，本研究是一項(xiàng)回顧性分析，對(duì)卒中的癥狀評(píng)估可能存在偏移；其次，本研究完成SWI序列的例數(shù)少，對(duì)研究腦微出血與MEP的關(guān)系不足，不能得出腦微出血對(duì)MEP是否有影響的結(jié)論；最后，由于本研究中沒(méi)關(guān)注患者的F波，因此有可能將亞臨床頸脊髓病患者納入本研究，由于亞臨床頸脊髓病可對(duì)脊髓前角和前根產(chǎn)生影響，可導(dǎo)致這類患者的CMCT延長(zhǎng)。

【點(diǎn)睛】近期皮質(zhì)下小梗死與經(jīng)顱磁刺激的運(yùn)動(dòng)誘發(fā)電位正相關(guān)。近期皮質(zhì)下小梗死可能是導(dǎo)致腦小血管病運(yùn)動(dòng)障礙的主要影像學(xué)特征。