陳敏霞 李旭芳 徐翼 葉家衛(wèi) 楊花梅 房春曉 王艷玲 譚麗梅

膽道閉鎖(biliary atresia，BA)是嬰兒期常見的嚴(yán)重肝膽系統(tǒng)疾病之一，如果不進(jìn)行及時有效的外科干預(yù)治療，患兒自然死亡率接近100%[1]。目前認(rèn)為膽道閉鎖的及時診斷和早期手術(shù)可為患兒爭取到相對長久的自體肝生存時間，顯著改善預(yù)后[2]，但我國BA患兒的平均手術(shù)年齡在70 d以上?，F(xiàn)對140 BA患兒的臨床特征進(jìn)行分析，以期幫助更多的兒內(nèi)科醫(yī)生提高對該病的診療水平。

資料與方法

一、 一般資料

收集2016年9月至2019年8月廣州市婦女兒童醫(yī)療中心收治的140例經(jīng)外科膽道造影術(shù)確診為BA患兒的病歷資料，其中男81例，女59例，分析患兒的臨床表現(xiàn)、生化指標(biāo)、肝膽超聲、磁共振胰膽管造影(MRCP)特點(diǎn)。

膽道閉鎖的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《膽道閉鎖診斷及治療指南(2018版)》[3]，所有患兒符合膽道閉鎖的臨床表現(xiàn)，最后均經(jīng)外科膽道造影術(shù)確診為膽道閉鎖。

二、研究方法

(一)臨床指標(biāo)：患兒性別、胎齡、出生體質(zhì)量，發(fā)病年齡、第1次就診時間、第1次抽血行肝功能檢查時間、確診為膽道閉鎖時間，糞便顏色，肝、脾大小和質(zhì)地。

(二)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：①生化指標(biāo)：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)，總膽紅素(TBil)、直接膽紅素(DBil)，堿性磷酸酶(ALP)，γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(γ-GT)，總膽汁酸(TBA)水平；②病原學(xué)檢測：甲肝病毒(HAV)、乙肝病毒(HBV)、丙肝病毒(HCV)、巨細(xì)胞病毒(CMV)、EB病毒(EBV)、單純皰疹病毒(HSV)、腸道病毒(EV)感染情況。③影像學(xué)檢查：(1)肝膽超聲檢查：使用Simens Acuson S2000和東芝SSA-660A 彩色多普勒超聲診斷儀，頻率為(7.5～10)MHz的線陣探頭和 (3.5～6)MHz的凸陣探頭。檢查前患兒禁食4～5 h，并且在安靜狀態(tài)下取平臥位檢查，重點(diǎn)觀察肝門區(qū)有無纖維斑塊，同時記錄有無膽囊、空腹膽囊大小、餐后膽囊收縮情況及肝內(nèi)膽管有無擴(kuò)張。若肝門區(qū)有纖維斑塊或無膽囊或膽囊充盈欠佳伴餐后膽囊收縮不良則診斷為BA。(2) MRCP：采用Philips Achieva 1.5T雙梯度超導(dǎo)型MR掃描儀，相控陣5通道心臟并行采集線圈。檢查當(dāng)日患兒禁食水4～5 h，檢查前給予10%水合氯醛0.5 mL/kg口服，待其熟睡后進(jìn)行檢查。主要觀察膽總管及肝管是否顯影，有無肝門區(qū)高信號影，有無膽囊，如有膽囊觀察充盈情況。由2名高年資放射科醫(yī)師分析圖像并給出診斷。若未見連續(xù)的左右肝管，肝總管、膽總管未顯示，伴或不伴小膽囊，則診斷為BA。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

結(jié) 果

一、臨床資料

140例患兒中6例為早產(chǎn)兒，胎齡35周～36+6周，其余均為足月兒。6例早產(chǎn)兒均為適于胎齡兒，134例(95.71%)足月兒中5例為小于胎齡兒，3例大于胎齡兒?；純浩骄錾w質(zhì)量為(3107±385)g。

黃疸出現(xiàn)的中位時間為3.0(3.0，5.0)d，因黃疸初次就診的時間為15.0(5.0，42.0)d。在生后1個月內(nèi)行第一次肝功能檢查的僅28例(20%)，78例(55.71%)在生后1～2月間首次行肝功能檢查，甚至有3例(2.14%)3月齡以后才行第一次肝功能檢查，第一次肝功能檢查時間為(47.23±22.09)d。在1～2月齡經(jīng)手術(shù)確診的有28例(20%)，95例(67.86%)在生后2～3月齡確診，在3月齡以后確診的有17例(12.14%)，確診時間為(73.86±20.99)d。

140例患兒就診時排典型白陶土樣便51例(36.43%)，81例(57.86%)排淡黃色大便， 8例(5.71%)排黃色便。130例(92.86%)患兒有不同程度的肝臟腫大，106例(75.71%)肝臟質(zhì)地Ⅱ度以上，64例(45.71%)患兒有不同程度的脾臟腫大，其中35例(25%)患兒質(zhì)地Ⅱ度以上。

二、實(shí)驗(yàn)室檢查

140例BA患兒入院時ALT為 (169.26±126.97)U/L，AST為(246.78±232.77)U/L，ALP為 (637.11±256.89)U/L，總膽紅素為 (166.71±51.56)μmol/L，最高 410.4 μmol/L，最低83.3 μmol/L，結(jié)合膽紅素為 (129.37±41.77)μmol/L，最高327.8 μmol/L，最低56.7 μmol/L。γ-GT 為 (491.65±474.51)U/L，最高 3545 U/L，最低 49 U/L，≥300 U/L的僅79例(56.43%)，有7例γ-GT <100 U/L。61例γ-GT <300 U/L的患兒入院時γ-GT為(182.18±69.92)U/L，治療1周后為(263.67±164.61)U/L，與治療前相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，ALT、AST、ALP、TBil及DBil治療前后無明顯變化(見表1)。65例(46.23%)患兒CMV陽性，其中CMV-IgM陽性 46 例(32.86%)，CMV DNA陽性 48例(34.28%)，CMV-IgM、CMV DNA同時陽性29例(20.71%)，HSV-IgM陽性 3例，HBV感染1例。

表1 61例γ-GT<300 U/L的患兒入院時和治療1周后生化指標(biāo)比較(±s)

三、影像結(jié)果分析

140例患兒中35例(25%)肝膽超聲表現(xiàn)為肝門區(qū)纖維斑塊，35例(25%)表現(xiàn)為無膽囊，55例(39.29%)表現(xiàn)為膽囊充盈差，收縮欠佳，總陽性率89.28%。123例患兒行MRCP檢查，87例(70.73%)表現(xiàn)為未見連續(xù)的左右肝管，肝總管、 膽總管未顯示，伴或不伴小膽囊。15例B超陰性的患兒中有8例MRCP陽性。

討 論

目前，胎齡和出生體質(zhì)量與BA的關(guān)系尚無統(tǒng)一認(rèn)識。Yoon等[4]報(bào)道，<2 500 g的嬰兒BA發(fā)病率要高于體質(zhì)量正常的嬰兒，并認(rèn)為過低的胎齡體質(zhì)量是BA的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一。但Mowat[5]研究顯示，正常體質(zhì)量兒BA發(fā)生率更高。本研究顯示，140例患兒中僅有6例為早產(chǎn)兒，足月兒發(fā)病例數(shù)遠(yuǎn)遠(yuǎn)多于早產(chǎn)兒，正常體質(zhì)量兒占94.29%，僅有5例患兒為小于胎齡兒，相比而言正常體質(zhì)量兒發(fā)病率更高，與寧禹等[6]的報(bào)道一致。

研究認(rèn)為，生后2個月是施行Kasai手術(shù)最佳時間點(diǎn)，但我國許多BA患兒就診時已錯過最佳手術(shù)年齡。本研究顯示BA患兒的手術(shù)確診時間為(73.86±20.93)d，與陳小麗等[7]的報(bào)道一致。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)140例患兒黃疸發(fā)病的中位時間為3.0(3.0，5.0)d，但出現(xiàn)黃疸后第1次就診的中位時間為15.0(5.0，42.0)d，這可能與很多家長對黃疸不夠重視有關(guān)。出現(xiàn)黃疸后大部分患兒至少有1次以上的就醫(yī)經(jīng)歷，但因許多兒內(nèi)科醫(yī)生對BA的警惕性不高，在經(jīng)過較長時間觀察或內(nèi)科保守治療效果不好的情況下才考慮評估膽紅素情況，導(dǎo)致很大一部分BA患兒延誤診斷。2013年的《中國大陸地區(qū)膽道閉鎖診斷與治療專家共識》[8]推薦對出生后2周(母乳喂養(yǎng)3周)黃疸持續(xù)患兒行肝功能檢查，但本研究顯示BA患兒第1次抽血行肝功能檢查的時間為(47.22±22.09)d，遠(yuǎn)遠(yuǎn)遲于共識推薦的3周。因此，要提高膽道閉鎖的早期診斷率，必須提高兒內(nèi)科醫(yī)生對該病的診療水平。

為了盡可能早期診斷，一些國家和地區(qū)提出使用糞便彩色卡片進(jìn)行篩查，有研究報(bào)道證實(shí)糞便比色卡確實(shí)可以幫助早期識別BA[9,10]。但需注意的是BA患兒早期并不一定出現(xiàn)典型的白陶土樣糞便。本研究顯示僅37.14%的BA患兒確診時排典型的白陶土樣便，大部分患兒排淡黃色糞便。因此，對于排淡黃色糞便的患兒也需盡快完善相關(guān)輔助檢查鑒別。此外，也不能因患兒排黃色大便就完全排除BA，本研究顯示有少部分(5.71%)患兒確診時仍排黃色大便。

本研究顯示92.86%的BA患兒有不同程度的肝臟腫大，且大部分質(zhì)地為Ⅱ度以上，將近半數(shù)患兒有不同程度的脾臟腫大，且半數(shù)以上質(zhì)地為Ⅱ度以上。因此，黃疸的患兒如果查體發(fā)現(xiàn)肝、脾腫大且質(zhì)地Ⅱ度以上需警惕膽道閉鎖的可能。

γ-GT是膽管系統(tǒng)損傷的敏感指標(biāo)，既往研究認(rèn)為γ-GT≥300 U/L診斷BA的特異度高達(dá)98.1%[11]。本研究140例患兒γ-GT≥300 U/L的僅79例(56.43%)，說明γ-GT≥300 U/L診斷BA的敏感性并不高。有研究顯示，低γ-GT水平的BA患兒預(yù)后更差[12]。本研究中有將近半數(shù)BA患兒γ-GT <300 U/L，對于其中52例大便顏色不典型的患兒選擇治療1周后復(fù)查，治療后ALT、AST、TBil、DBil、ALP變化均不明顯，但γ-GT與入院時相比升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此，對于γ-GT<300 U/L的患兒可動態(tài)監(jiān)測γ-GT水平，如果γ-GT呈進(jìn)行性升高趨勢，膽紅素特別是直接膽紅素水平無明顯下降，也需警惕膽道閉鎖可能。

目前研究認(rèn)為圍生期CMV感染可能是BA的病因之一，且與未感染CMV的BA患兒相比預(yù)后更差[13-15]。本研究中CMV陽性率為46.43%，說明BA患兒中確實(shí)存在較高的CMV感染率。因此，臨床遇到膽汁淤積癥患兒存在CMV感染時不應(yīng)該僅關(guān)注于抗病毒治療，還需注意排除膽道閉鎖可能。除CMV外其他少見的病原還有單純皰疹病毒、HBV。

肝膽超聲檢查目前仍是診斷嬰兒膽道疾病的首選檢查方法，其中以肝門區(qū)纖維斑塊的特異度最高。Nematti等[16]研究結(jié)果驗(yàn)證其診斷BA的特異度為100%，但敏感度只有25%，這可能與醫(yī)生的臨床水平有關(guān)。本研究中25%的BA患兒B超發(fā)現(xiàn)肝門區(qū)纖維斑塊，對于此類患兒要高度警惕膽道閉鎖可能。除此之外，還有25%的患兒表現(xiàn)為無膽囊，更多的患兒(39.29%)則表現(xiàn)為膽囊充盈差，收縮欠佳，對于這些患兒最好結(jié)合MRCP情況協(xié)同診治。本研究中MRCP的總陽性率為70.73%，15例B超陰性的患兒MRCP陽性的有8例，說明B超與MRCP相結(jié)合能進(jìn)一步提高BA的影像學(xué)診斷率。

綜上所述，提高膽道閉鎖的早期診斷率的關(guān)鍵在于提高兒內(nèi)科醫(yī)生對該病的認(rèn)識。臨床上出現(xiàn)黃疸持續(xù)不退或反復(fù)，伴有肝脾增大質(zhì)地變硬，排淡黃色大便特別是白陶土樣大便時應(yīng)考慮到BA的可能，盡早抽血行肝功能檢查，對于巨細(xì)胞感染的膽汁淤積癥患兒也要注意排除膽道閉鎖可能，肝膽超聲聯(lián)合MRCP檢查可進(jìn)一步提高BA的診斷率。