趙爽 賴榮陶 謝青

肝細胞癌(HCC)是最常見的人類癌癥之一，早期肝癌患者可采用部分肝切除、射頻消融等手段進行治療。然而，由于肝細胞癌患者早期往往無特異性表現(xiàn)，大量患者確診時已晚期。這些患者通常采取藥物治療以尋求手術(shù)機會。臨床上最具代表性的是抑制血管生成的酪氨酸激酶抑制劑(TKIs)，比如索拉非尼、倫伐替尼為代表的一線藥物，以及瑞格非尼代表的二線藥物[1]。然而，由于藥物耐受等原因，TKIs的治療效果有限[2]。

近幾年來肝癌的免疫治療有所進步，其中重點圍繞免疫檢查點抑制劑治療。肝臟是機體最大的免疫器官，而肝細胞癌作為典型的炎癥相關(guān)腫瘤，免疫耐受及逃避機制在癌癥進展中發(fā)揮著重要作用[3]。免疫檢查點分子調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)，防止不適當?shù)拿庖呋罨⒃试S免疫耐受[4]。但同時也導致腫瘤利用其逃避免疫監(jiān)視。臨床試驗已證明免疫檢查點抑制劑(ICIs)具有抗HCC的作用，美國和其他監(jiān)管機構(gòu)已批準兩種PD-1單抗納武單抗(nivolumab)和伊匹單抗(pembrolizumab)用于治療進展期或索拉非尼耐藥的肝癌患者[5,6]。成為酪氨酸激酶抑制劑以外的首個在一些國家被批準用于肝癌治療的藥物。最近臨床試驗數(shù)據(jù)表明，在晚期HCC的治療中，與索拉非尼相比，抗PD-1抗體阿特珠單抗(Atezolizumab)和抗血管生成劑bevacizumab的組合具有更好的療效，是目前發(fā)現(xiàn)的第一個可改善索拉非尼療效的治療方法[7-8]。另一個有希望的方案是抗PD-1/抗PD-L1與抗CTLA4藥物的組合。已在索拉非尼治療后仍有疾病進展或?qū)λ骼悄岵荒褪艿耐砥诟伟┗颊咧袑{武單抗(Nivolumab)+伊立木單抗(ipilimumab，CTLA-4單抗)進行了研究，48例可評估患者中7例完全緩解和39例部分緩解，中位緩解時間為17.48個月[9]。免疫檢查點抑制劑和酪氨酸激酶抑制劑以及抗血管生成劑、放療、肝動脈化療栓塞術(shù)(TACE)等聯(lián)合應(yīng)用，其療效明顯提高，免疫檢查點抑制劑對肝細胞癌的治療前景良好。

一、免疫檢查點抑制劑引起的免疫相關(guān)不良事件應(yīng)引起高度重視

盡管檢查點抑制劑總體上具有良好的耐受性，由于其具有增強T細胞活化的能力，可導致嚴重威脅生命的毒性[10]。廣泛的免疫相關(guān)不良事件(irAE)幾乎涉及各器官，主要影響皮膚、消化系統(tǒng)、肺、內(nèi)分泌腺、神經(jīng)系統(tǒng)、腎臟、血細胞和肌肉骨骼系統(tǒng)。肝細胞癌發(fā)生irAE的概率與其他腫瘤類似，但仍有增加趨勢，尤其是自身免疫性肝炎，嚴重者導致急性肝衰竭乃至致死性肝炎。

irAEs對臨床轉(zhuǎn)歸的影響取決于其所涉及的器官、毒性嚴重程度以及對治療的應(yīng)答。應(yīng)及早識別和采取干預。在有肝臟基礎(chǔ)疾病的肝細胞癌患者中，irAE的癥狀與肝病相關(guān)癥狀重疊時，識別irAEs具有很大挑戰(zhàn)。不能及時識別irAEs會延遲治療并導致疾病惡化；另一方面，對irAEs過度診斷也會導致有效抗癌治療的中斷，甚至因免疫抑制治療引起各種并發(fā)癥，并因過度治療導致成本增加。處理潛在或已發(fā)生的irAE時，應(yīng)重點關(guān)注對患者的監(jiān)測頻率、何時應(yīng)當住院、何時繼續(xù)或中止ICI的使用、何時開始以及如何逐步加強免疫抑制劑的使用。臨床上應(yīng)注意根據(jù)irAE涉及的相應(yīng)器官，盡早多學科會診，爭取機會獲得對腫瘤的繼續(xù)治療。

二、肝細胞癌免疫檢查點抑制劑相關(guān)肝外毒性及臨床處理

及時識別并正確處理irAE對肝細胞癌患者的治療至關(guān)重要。表1描述了較重要的irAE并為這些irAE的臨床管理提出建議。irAE的嚴重性根據(jù)美國國家癌癥研究所的不良事件通用術(shù)語標準(CTCAE 5.0版)進行分級[11]。

(一)皮疹和其他皮膚不良反應(yīng) 皮膚相關(guān)癥狀是ICI最常見的不良反應(yīng)，皮疹和瘙癢最常見，須注意與慢性肝病相關(guān)皮膚問題鑒別，必要時請皮膚科會診。排除引起皮膚改變的其他原因，包括感染，其他藥物反應(yīng)和潛在的全身性疾病。輕度皮膚不良反應(yīng)(1～2級)可繼續(xù)ICI，使用外用潤膚劑和外用類固醇類藥物(0.1%曲安奈德)。對于較嚴重的皮膚不良反應(yīng)(2～3級)，除局部治療外，應(yīng)口服0.5～1 mg/kg潑尼松龍，更嚴重者可口服1～2 mg/kg甲基潑尼松龍。對于可能威脅生命的皮膚毒性反應(yīng)(4級)，應(yīng)永久停用ICI，并在皮膚科醫(yī)師參與下收治患者。起始劑量1～2 mg/kg甲基潑尼松龍，根據(jù)治療反應(yīng)逐漸減量[11]。

表1 非肝臟免疫相關(guān)毒性的肝癌患者的管理

注：CTCAE，常見不良事件通用評價標準

(二)腹瀉和結(jié)腸炎 腹瀉是與ICI相關(guān)的更常見的不良事件之一。結(jié)腸炎的特征是腹瀉、腹痛和影像學或內(nèi)鏡下發(fā)現(xiàn)的結(jié)腸炎癥，也可表現(xiàn)為直腸出血。嚴重者可導致結(jié)腸穿孔和腹膜炎[12]。

接受ICI時應(yīng)定期評估患者的腹瀉和結(jié)腸炎癥狀。ICI治療前采集詳盡病史，以確定是否存在ICI治療后腹瀉及結(jié)腸炎的惡化。對于輕度腹瀉(1級，大便少于4次/d)，可在密切監(jiān)測下繼續(xù)ICI治療。如果腹瀉持續(xù)或惡化，則應(yīng)暫停ICI直至腹瀉癥狀消失。對于中度腹瀉或結(jié)腸炎(2級)，應(yīng)停止使用ICI治療；如果癥狀持續(xù)約3 d或更長時間，則應(yīng)以0.5～1 mg/kg的劑量開始口服糖皮質(zhì)激素。對于嚴重癥狀(3級)，應(yīng)住院并停用ICI，并以1～2 mg/kg的劑量(最好是靜脈內(nèi))使用糖皮質(zhì)激素。如果3 d內(nèi)沒有改善，則需要使用其他藥物(如英夫利昔單抗)進行免疫抑制治療。對于發(fā)生威脅生命的腹瀉及結(jié)腸炎(4級)的患者，除了上述療法外，應(yīng)永久終止ICI治療。

(三)肺炎 肺炎是ICI少見但嚴重的免疫相關(guān)毒性。可有咳嗽、發(fā)燒和呼吸急促，乃至急性呼吸衰竭。早期發(fā)現(xiàn)可改善肺炎預后。影像學檢查有助于免疫性肺炎的診斷，并可排除肝病并發(fā)的肝肺綜合征。

僅有影像學改變的無癥狀患者(1級)，應(yīng)延遲IC的使用，并每隔2～3 d進行監(jiān)測。對于輕至中度癥狀的2級肺炎，應(yīng)住院并請呼吸和感染科醫(yī)師會診，口服潑尼松龍的劑量為每日1 mg/kg，并使用抗生素。后續(xù)如無改善，則應(yīng)按3～4級肺炎(嚴重癥狀或有缺氧/呼吸窘迫的證據(jù))進行治療：給與每日1～2 mg/kg的靜脈注射甲基潑尼松龍，并應(yīng)考慮ICU住院及呼吸支持。如仍無改善，可使用英夫利昔單抗(5 mg/kg)或霉酚酸酯MMF(1 g，2次/d)。從1～2級肺炎恢復后的患者可考慮重新使用ICI，發(fā)生3～4級肺炎者應(yīng)永久停止ICI。

(四)甲狀腺炎 甲狀腺炎通常無癥狀，可表現(xiàn)為甲狀腺功能亢進或低下。ICI相關(guān)的甲狀腺功能不全診斷基于ICI前后甲狀腺激素水平的改變[13]。

發(fā)生甲狀腺功能減退癥不需要停止ICI治療。在甲狀腺功能亢進癥中，無法耐受不適癥狀的患者中可中斷ICI治療。當患者無癥狀時，無需開始特定治療。對于有癥狀的甲狀腺功能減退癥，以25～50 μg的劑量開始甲狀腺替代治療。對于甲狀腺功能亢進癥，如果有癥狀，則應(yīng)使用β受體阻滯劑(如，阿替洛爾25～50 mg/d，以將心率維持在90次/min以下。

(五)垂體和腎上腺功能不全 免疫療法可引發(fā)垂體炎和原發(fā)性腎上腺功能不全。表現(xiàn)為頭痛和疲勞，很少發(fā)生視覺改變，約50%垂體炎發(fā)生垂體功能減退(腎上腺功能不全，甲狀腺功能低下和性腺功能低下)[14]?？梢栽贛RI上觀察到垂體增大和其他放射學特征。原發(fā)性腎上腺功能不全表現(xiàn)為疲勞、頭暈、體位性低血壓、肌肉酸痛、惡心和嘔吐等，癥狀可緩慢而隱秘地進展。如果不及時治療，可能會發(fā)生低血糖，脫水和定向力障礙。

對于癥狀很輕或沒有癥狀的患者，不需要干預，盡早請內(nèi)分泌科醫(yī)師會診。有癥狀者，當激素檢測和MRI確認垂體炎時，應(yīng)使用糖皮質(zhì)激素(潑尼松每日1～2 mg/kg)以及激素替代治療(腎上腺皮質(zhì)功能不全使用氫化可的松100 mg靜脈滴注為起始劑量；甲狀腺功能減退使用左甲狀腺素1 mg/kg)。懷疑有腎上腺危象(嚴重脫水、低血壓、休克)的患者應(yīng)在重癥監(jiān)護病房進行治療。

(六)腎炎 最初認為腎功能不全是罕見事件，約<1%。后發(fā)現(xiàn)，腎臟毒性發(fā)生率可高達9.9%～29%[15]。治療期間肌酐升高均應(yīng)視為潛在的免疫性腎損傷，應(yīng)盡早請?？茣\，并進行腎臟活檢。肝功能和凝血功能差的患者應(yīng)考慮活檢后出血的風險。如果活檢顯示有椎體病變或急性間質(zhì)性腎炎，應(yīng)停止ICI，使用糖皮質(zhì)激素潑尼松1 mg/kg為起始劑量，并逐漸減量使用1～2個月，并密切監(jiān)測血清肌酐。腎炎治愈后，可以恢復使用ICI。

(七)神經(jīng)毒性 ICI相關(guān)神經(jīng)毒性包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)和周圍神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，如重癥肌無力、周圍神經(jīng)病、格林-巴利綜合征、自主神經(jīng)病、無菌性腦膜炎、腦炎和脊髓炎應(yīng)酌情盡早激素治療和其他措施，例如靜脈內(nèi)免疫球蛋白或血漿置換[16]。特發(fā)性格林-巴利綜合征除使用靜脈內(nèi)免疫球蛋白外，也可考慮使用激素。對于腦炎和無菌性腦膜炎，應(yīng)及早使用激素，同時若考慮單純皰疹病毒感染和細菌感染應(yīng)使用抗病毒藥物和抗生素。肝硬化患者常見中樞神經(jīng)系統(tǒng)和周圍神經(jīng)系統(tǒng)疾病的體征和癥狀，且可并發(fā)肝性腦病，應(yīng)監(jiān)測肝功能和血氨水平。通常，對于3～4級神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，應(yīng)永久停用ICI，即使對于從1～2級神經(jīng)系統(tǒng)毒性中恢復的患者，重新使用ICI也應(yīng)當十分謹慎。

(八)血液和骨髓毒性 血液系統(tǒng)irAE并不常見，包括溶血性貧血、紅細胞發(fā)育不全、骨髓衰竭、A型血友病、巨噬細胞活化綜合征和影響一種或多種細胞的血細胞減少癥[17]。發(fā)生貧血或既往貧血進行性惡化者應(yīng)當進行外周血涂片檢查。如果有隱匿性胃腸道出血，行上消化道鏡檢。如果貧血需要輸血且無法確定病因，則需要進行骨髓活檢以排除紅細胞發(fā)育不全。同樣，在沒有諸如非惡性或惡性門靜脈栓等誘發(fā)因素的情況下，發(fā)生血小板減少或既往血小板減少癥惡化，則需檢查血小板抗體。如果血小板計數(shù)低于60 000/μL或出現(xiàn)出血事件，進行骨髓活檢以排除骨髓增生異?；蚰[瘤的骨髓轉(zhuǎn)移。任何發(fā)生嚴重或快速進展的血細胞減少癥的患者均應(yīng)轉(zhuǎn)診至血液科進行診斷和治療。

(九)肌肉和骨骼毒性 最常見的肌肉骨骼相關(guān)不良事件是關(guān)節(jié)病、多肌痛樣綜合征和肌炎，但也有血管炎和顳動脈炎的報道。關(guān)節(jié)炎可表現(xiàn)為滑膜炎，包括對稱性多關(guān)節(jié)炎或或限于少數(shù)幾個大關(guān)節(jié)的關(guān)節(jié)炎，還有報道合并結(jié)膜炎和葡萄膜炎的反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎。

可使用對乙酰氨基酚等非甾體類抗炎藥對癥治療1級炎癥性關(guān)節(jié)炎或多肌痛樣綜合征，繼續(xù)ICI治療。如果肌肉疼痛、僵硬或關(guān)節(jié)炎導致日常生活活動受限(2級)，應(yīng)停止ICI，并以潑尼松龍10～20 mg/d開始治療。嚴重的功能限制或關(guān)節(jié)破壞(3/4級)可口服更高劑量的潑尼松龍(0.5～1 mg/kg)。如果癥狀惡化或無法改善，或者潑尼松龍的劑量在3個月后不能降低至≤10 mg/d，則添加抗風濕藥，例如甲氨蝶呤、TNF-α或IL-6抑制劑。

對于輕度肌炎，可用止痛藥且繼續(xù)ICI。如果CK升高或功能受限，應(yīng)開始潑尼松龍并停止ICI直至CK正常且潑尼松龍的劑量能夠降至≤10 mg/d。嚴重肌無力(3～4級)需要更高劑量的激素，可使用1～2 mg/kg潑尼松龍，如果有心臟受累，應(yīng)永久停用ICI。如果CK無法恢復正常，需要住院并轉(zhuǎn)診至風濕免疫科，并要添加其他免疫抑制劑，如甲氨蝶呤，硫唑嘌呤和MMF?？煽紤]血漿置換或靜脈注射免疫球蛋白。

(十)心臟毒性 心血管并發(fā)癥發(fā)生率較低，可發(fā)生心肌炎，心包炎，心肌纖維化，心肌病，心力衰竭，心律不齊和心臟驟停，需要及早識別和迅速干預。發(fā)病時間一般為2至32周，中位數(shù)為10周[18]。發(fā)生任何級別不良心臟事件的患者均應(yīng)永久停用ICI，給予1～2 mg/kg潑尼松龍，并嚴密監(jiān)測。若病情沒有快速緩解，應(yīng)將激素劑量增加到每天1 g，對激素沒有應(yīng)答應(yīng)添加MMF、他克莫司或抗胸腺細胞球蛋白。中度重度心力衰竭者禁用高劑量英夫利昔單抗。

三、肝細胞癌免疫檢查點抑制劑相關(guān)肝毒性及臨床處理

PD-(L)1抑制劑通常僅引起氨基轉(zhuǎn)移酶(AST/ALT)升高，而CTLA-4抑制劑也有可能導致膽汁淤積癥患者的堿性磷酸酶，γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶或膽紅素增加。與抗CTLA-4藥物相關(guān)的組織學特征是肉芽腫性肝炎，包括纖維蛋白環(huán)肉芽腫和中央靜脈內(nèi)皮炎，而PD-(L)1抑制劑與小葉性肝炎有關(guān)[19]。對所有接受治療的患應(yīng)定期檢查肝功能。通常出現(xiàn)在治療后4到12周，也有可能更晚。部分患者CTLA-4和PD-1的阻滯可能會導致快速進展的肝衰竭[20]。

肝癌患者ICI相關(guān)肝炎的發(fā)生率高于其他腫瘤。在接受納武(nivolumab)單抗治療者AST升高概率9～10%，派姆(pembrolizumab，抗PD-1)單抗治療者9%～14%，納武單抗和伊匹單抗治療者13%～20%。在伊匹單抗的II期臨床試驗中，采用了較嚴格的標準診斷免疫相關(guān)性肝炎，出現(xiàn)以下肝功能變化之一并且排除了其他可能的病因可以診斷為免疫相關(guān)性肝炎：1)AST或ALT值從<2倍正常值(ULN)變?yōu)椤?倍ULN；或從基線的≥2倍ULN到大于基線水平的3倍；或無論基線水平如何，ALT或AST>500 U/L；2)總膽紅素水平從基線時<1.5 mg/dL升高到>2.0 mg/dL；或從基線水平≥1.5 mg/dL升高至≥2倍基線值；或無論基線水平如何，升高至>3.0 mg/dL[6]。按照這些嚴格的標準，免疫相關(guān)性肝炎的發(fā)生率為3%。與該觀察結(jié)果一致，使用1～10 mg/kg納武單抗的慢性丙型肝炎(無肝癌)患者中只有1/30發(fā)生免疫相關(guān)性肝炎[21]。但高劑量聯(lián)用納武單抗和伊匹單抗的患者高達20%發(fā)生嚴重肝炎。

肝細胞癌通常是由慢性HCV或HBV感染、酒精性或非酒精性脂肪性肝炎等引起的慢性肝病的結(jié)果[22]，應(yīng)注意病毒復制狀態(tài)。即使HBV DNA處于低復制狀態(tài)，仍不建議在這種情況下進行ICI治療，可以采用口服抗病毒抑制病毒下再行ICI治療。與HBV不同，已有研究發(fā)現(xiàn)納武單抗及西木單抗tremelimumab的使用使HCV RNA明顯降低[23]。

除了病毒活動外，晚期腫瘤進展、膽道梗阻等也會造成肝功能改變，導致與ICI誘發(fā)的肝炎相混淆。腫瘤負荷低、HCV已根治以及經(jīng)有效治療的HBV感染者，發(fā)生肝功能指標升高都應(yīng)懷疑irAE。另外患者的肝功能可能還會有自發(fā)波動。在臨床試驗中，安慰劑治療的患者AST升高的發(fā)生率為10%～20%[24]。

為了規(guī)范ICI臨床使用，避免過早中斷，圖1總結(jié)了在肝細胞癌患者中使用ICI需遵循的一些規(guī)則。不是所有ICI相關(guān)肝炎都需激素治療。研究發(fā)現(xiàn)無論是繼續(xù)服用ICI或暫緩給藥，轉(zhuǎn)氨酶通常都可以自行恢復[26,27]。若轉(zhuǎn)氨酶進行性升高，或者轉(zhuǎn)氨酶水平升高與膽紅素升高(主要是直接膽紅素升高)或肝臟代償失調(diào)有關(guān)，可以考慮激素治療。轉(zhuǎn)氨酶下降或恢復到基線水平后重新進行ICI治療不一定會再一次導致ICI相關(guān)肝炎[26,27]。對于難治性病例，應(yīng)靜脈用皮質(zhì)類固醇或添加第二種免疫抑制藥物(如霉酚酸酯MMF，每天兩次，每次1 g)。有報道1例發(fā)生激素耐藥性肝衰竭的伊立木單抗相關(guān)肝炎患者，使用抗胸腺細胞球蛋白治療取得了良好的效果[21]。

注：ALT，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶；AST，天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶；CMV，巨細胞病毒；GGT，γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶；ICI，免疫檢查點抑制劑；TBil，總膽紅素；ULN，正常上限。

圖1肝細胞癌患者使用ICI誘發(fā)肝炎的處理

雖然對控制病毒良好者使用ICI沒有發(fā)生病毒性肝炎惡化，但若出現(xiàn)可疑病毒復制，應(yīng)咨詢肝科醫(yī)師后再決定是否開始激素治療或更換抗病毒藥物，或同時采取這兩種策略。當激素的劑量高于每日1 mg/kg時，應(yīng)考慮使用抗生素以預防機會性感染。

ICI的出現(xiàn)重塑了癌癥的治療方法，其適應(yīng)證也在不斷擴大。但其免疫不良事件應(yīng)引起關(guān)注和重視，規(guī)范監(jiān)測、早期發(fā)現(xiàn)、正確鑒別irAE并給予及時干預可以讓更多的肝癌患者獲得治療和控制腫瘤的機會，同時也確保了他們在使用ICI的安全性。