南京中醫(yī)藥大學，江蘇 南京 210023

抑郁癥是一種嚴重的情緒障礙，終生患病率約為17%，目前全世界至少有3.5億人受其影響[1-2]，近年來數(shù)量呈上升趨勢[3]。未經(jīng)治療的抑郁癥會導致嚴重后果，包括生活質量下降、工作能力或社會關系受損、社會的直接和間接經(jīng)濟成本增加，嚴重情況下會導致自殺[4]。選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs)是抗抑郁治療的首選藥物[5]。但僅有60%的患者對該類藥物反應較好，30%的患者無法獲得治療反應[6-8]。由于SSRIs類藥物具有“起效延遲”效應，抑郁癥患者常常因療效不足的同時還需要忍受藥物副作用而對治療失望，進而加重病情和降低患者依從性[9]。針灸療法作為對抑郁癥治療的一項有效的補充方法[10]，2016年被美國內科學會抑郁癥臨床實踐指南所推薦[11]。因此在臨床中將針灸療法與抗抑郁藥聯(lián)合使用[12]。研究發(fā)現(xiàn)，針灸與SSRIs類抗抑郁藥聯(lián)用可以改善SSRIs類抗抑郁藥的起效延遲效應，達到快速起效抗抑郁的治療效果[13]，但二者聯(lián)用的臨床效應特征尚未得到總結。針灸抗抑郁的常用方法有針刺、電針和耳針，但耳針結合SSRIs類藥物抗抑郁的研究尚未見報道。在抗抑郁藥中，氟西汀和帕羅西汀作為A級推薦藥物被列入抑郁癥防治指南，而且其臨床應用也最為廣泛[14]。因此，本次研究選取SSRIs代表性藥物氟西汀或帕羅西汀，結合針刺或電針，評價針藥結合治療抑郁癥的臨床療效特征及不良反應，為針藥結合治療抑郁癥提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標準

1.1.1 研究類型 隨機對照試驗(Randomized Controlled Trials，RCT)，因針刺特殊性，不限定盲法，語種包含中、英文。

1.1.2 研究對象 患者的年齡、性別、病例來源不限定。抑郁癥的診斷國內以中國精神疾病分類及診斷標準(Chinese Classification of Mental Disorders，CCMD)為準；國外標準為美國精神障礙分類系統(tǒng)(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，DSM)，或《疾病及有關健康問題的國際分類》 (International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems 10th Revision，ICD-10) 中精神障礙分類及診斷標準。

1.1.3 干預措施 試驗組采用針刺或電針結合氟西汀或帕羅西汀治療(其中針具材料、治療選穴、實施手法、留針時間、藥物使用量及治療療程不限)；對照組采用單純氟西汀或帕羅西汀治療。試驗組與對照組為同一種藥物。

1.1.4 結局指標 主要指標為治療有效率及漢密爾頓抑郁量表(Hamilton Depression Scale，HAMD)，次要指標為抑郁自評量表(Self-rating Depression Scale，SDS)、Asberg氏抗抑郁藥副反應量表(Rating Scale for Side Effect，SERS)、副作用量表(Treatment Emergent Symptom Scale，TESS)、不良反應事件發(fā)生率等。

1.2 排除標準 重復檢出以及發(fā)表的文獻；不符合納入標準的文獻。

1.3 檢索策略 目標數(shù)據(jù)庫：中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫(1979～2018年)、中國知網(wǎng) (1979～2018年)、維普數(shù)據(jù)庫(1989～2018年)、萬方數(shù)字化期刊群(1998～2018年)； PubMed(1966～2018年)、EMBASE(1980～2018年)和 Cochrane Library(1999～2018)。中文檢索詞為針灸、針刺、電針、抑郁癥、憂郁癥、郁病。英文檢索詞為acupuncture、acupuncture therapy、acupuncture points、electroacupuncture、depress、depression、depressive disorder等。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。所有檢索時間均截止至 2018年12月31日。

框1 檢索策略

1.4 評價方法

1.4.1 納入與篩選 兩位研究者分別閱讀同一篇文題和摘要，在排除明顯不符合納入標準的相關文獻后，對可能符合納入標準的文獻閱讀全文，以確定是否符合1.1 納入與排除標準。當出現(xiàn)不同意見時，由第三位研究者加以評定。

1.4.2 質量評價 采取Cochrane Review Handbook 5.3推薦使用的質量評價標準，即偏倚風險評估工具，兩位評價者交叉核對納入文獻的質量評價結果，有分歧時由第三位評價者參與解決。

1.5 統(tǒng)計方法 使用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Rev Man 5.3軟件進行Meta分析。各研究間進行異質性檢驗，以P<0.1為檢驗水準，當各研究間無明顯統(tǒng)計學異質性時采用固定效應模型，如各研究間存在統(tǒng)計學異質性采用隨機效應模型進行合并分析。連續(xù)變量采用加權均數(shù)差(Wighted Mean Difference，WMD)；分類變量采用相對危險度(Relative Risk，RR)，各效應量均用 95%可信區(qū)間(Comfidence Interval，CI)表示，P≤0.05認為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 納入研究的一般情況 按檢索策略和資料收集方法，最終共納入26篇 RCT，1842例患者，檢索流程見圖1，納入文獻的一般特征見表1。

圖1文獻檢索流程

表1 納入文獻的基本特征

續(xù)表1表1 納入文獻的基本特征

注：HAMD-17：漢密爾頓抑郁量表17項；HAMD-24：漢密爾頓抑郁量表24項；SDS:抑郁自評量表；SERS: Asberg氏抗抑郁劑副反應量表；TESS:副作用量表

2.2 納入研究的質量評價 26篇文獻均交代基線資料具有可比性。2篇[28,34]采用中心隨機分配的方法，3篇[27,29,31]采用按就診或入院或入組的先后隨機分配的方法，5 篇[15,19,35,39, 40]采用隨機數(shù)字表抽樣法，1篇[20]采用分層隨機方法，1篇[33]采用隨機(抽簽法)的方法，其余各篇隨機方法不清。2篇[28,34]交代分配隱藏。7篇[18,19,29,33,34,38,40]文獻采用測量者盲法，其余各篇均未描述。7篇[18,19,22,26,28,33,34]交待退出情況，并對具體原因進行說明，其余文獻交代無脫落病例，2篇[31,34]交代隨訪情況，并采用意向性分析(見圖2及圖3)。

圖2 納入文獻的偏倚風險分析

注：從上至下依次為：隨機分配方法、分配方案隱藏、對研究對象、治療方案實施者、結果測量者采用盲法、結果數(shù)據(jù)的完整性、選擇性報告研究結果、其它偏倚來源圖3 納入文獻的偏倚風險總結

2.3 有效率結果 有效率評價方法采用漢密爾頓抑郁量表(HAMD)減分率進行計算，包括HAMD-17及HAMD-24。痊愈：減分率>75%；顯效：減分率>50%；好轉：減分率>25%；無效：減分率<25%，減分率≥25%視為有效。納入的26項研究中22項[15-20,22-28,30-34,36-38,40]采用此項評價標準，其余被排除。異質性檢驗結果顯示各研究間無統(tǒng)計學異質性(P=0.97,I2=0%)，故采用固定效應模型進行 Meta分析。研究結果顯示：針藥結合組有效率顯著高于藥物組[RR=1.17，95%CI(1.12，1.23)]。(見圖4)

圖4 針藥結合組與藥物組有效率比較圖

2.4 HAMD評分結果 26篇文獻全部納入研究(見表2)。各項研究分別在第1、2、4、6、8周治療后進行了HAMD評分，其中采用HAMD-17的有12項，采用HAMD-24的有14項。Meta分析結果見表2。異質性檢驗結果顯示第1、2、4、6、8周各研究間均存在統(tǒng)計學異質性(1周P=0.001,I2=65%；2周P<0.0001,I2=75%；4周P<0.00001,I2=68%；6周P=0.02,I2=52%；8周P<0.00001,I2=94% )，故均采用隨機效應模型進行分析。在 Meta分析結果示：在第1、2、4、6、8周治療后，針藥結合組較藥物組HAMD評分下降，差異有統(tǒng)計學意義(見圖5-9)。第1、2、4、6、8周所顯示的統(tǒng)計學差異表明，針藥結合組在HAMD評分變化上較藥物組更為顯著。

表2 HAMD評分針藥結合組與藥物組 Meta分析結果

圖5 針藥結合組與藥物組在第1周HAMD評分情況

圖6 針藥結合組與藥物組在第2周HAMD評分情況

圖7 針藥結合組與藥物組在第4周HAMD評分情況

圖8 針藥結合組與藥物組在第6周HAMD評分情況

圖9 針藥結合組與藥物組在第8周HAMD評分情況

2.5 不良反應 有12篇文獻[15-17,19,21,28,29,32-35,37]報道了發(fā)生不良反應的人數(shù)及癥狀，不良反應包括口干、惡心、腹瀉、便秘、頭暈、頭痛、無力、嗜睡、皮疹、心率加快、暈針等，其中針藥結合組出現(xiàn)暈針5例。12篇文獻中藥物組不良反應總人數(shù)為88人，發(fā)生率為21.7%，針藥結合組不良反應總人數(shù)為38人，發(fā)生率為8.4%。異質性檢驗結果顯示各研究間無統(tǒng)計學異質性(P=0.63,I2=0%)，故采用固定效應模型進行 Meta分析。研究結果顯示：針藥結合組不良反應發(fā)生率顯著低于藥物組[RR=0.37，95%CI(0.26，0.53)]。另外，有4篇文獻[19,20,27,36]采用TESS不良反應評分，但是只有1篇文獻[20]報告治療前后TESS量表分值，分值變化顯示結合針刺可以降低藥物不良反應，2篇文章[19,27]僅報告治療后TESS分值，文中提出兩組TESS評分比較差異有統(tǒng)計學差異，1篇文章[36]僅報告結論，文中提出兩組TESS總評分不存在顯著性差異。4篇[28,30,31,34]采用抗抑郁藥副反應量表SERS評分，異質性檢驗結果顯示各研究間無統(tǒng)計學異質性(P=0.65,I2=0%)，故采用固定效應模型進行 Meta分析。Meta分析結果顯示在兩組治療后各時間段SERS評分方面，針藥結合組均顯著低于藥物組，兩組差異有統(tǒng)計學意義[WMD=2.42，95%CI(2.00，2.84)](見圖10，圖11)。

圖10 針藥結合組與藥物組不良反應發(fā)生率比較圖

圖11 針藥結合組與藥物組SERS評分亞組分析

2.6 發(fā)表偏倚評估 本次評價所納入的文獻均公開發(fā)表，結果均為陽性(治療組優(yōu)于對照組)，為了解文章是否存在發(fā)表偏倚，以OR(治療組總有效人數(shù)/對照組總有效人數(shù))為橫坐標，以標準誤(比數(shù)比OR的對數(shù))為縱坐標，繪制“倒漏斗圖”。結果顯示，圖形無較好對稱性，納入的文獻結果為偏態(tài)分布，可考慮存在一定的發(fā)表性偏倚(見圖12)。

圖12 發(fā)表性偏倚倒漏斗圖

3 討論

3.1 文獻質量、敏感性分析與發(fā)表偏倚 研究納入的文獻都為RCT，但僅有12項試驗描述了具體的隨機方法，14項試驗僅提及隨機字樣，隨機方法不明，可能存在問題；僅有2項試驗描述實施分配隱藏，因此可能造成選擇性偏倚，納入試驗質量不高，會導致臨床異質性及結果的偏倚；因針刺的特殊性，針灸治療在設計試驗盲法有一定難度，導致可信度下降。此外，本研究納入的文獻研究指標臨床有效率均呈陽性結果，可能造成報告結果發(fā)生偏倚。對 Meta分析結果進行敏感性分析。選擇固定效應模型對22項研究有效率進行敏感性分析，合并效應量RR的95%CI為1.17[1.12～1.23]，合并效應量檢驗，Z=6.62(P<0.00001)，治療組與對照組間比較差異有統(tǒng)計學意義，與采用隨機效應模型計算出的結果基本一致，說明分析結果穩(wěn)定(見圖4)。以針藥結合組與藥物組治療抑郁癥有效率作倒漏斗圖進行分析表明可能存在發(fā)表偏倚。分析可能在選擇樣本來源和樣本量大小方面有差別，且抑郁評估時間及抑郁的診斷標準不同導致了偏倚的出現(xiàn)(見圖12)。

3.2 針藥結合抗抑郁的臨床療效特征 研究結果表明針藥結合治療抑郁癥，與藥物組相對照，在治療有效率、降低HAMD量表評分、降低SDS量表評分以及降低焦慮/軀體化因子分上，針藥結合組都明顯優(yōu)于藥物組，說明針藥結合治療抑郁癥存在優(yōu)勢。在有效率方面，雖然不同文獻治療療程不同，但是針藥結合組總有效率優(yōu)于藥物組，針藥結合療效確切。在HAMD評分變化方面，與藥物組比較，從療程第1周開始，針藥結合組已經(jīng)開始起效，可以改善SSRIs類抗抑郁藥的起效延遲效應，進入療程第4周、第8周時針藥結合組HAMD評分依然低于藥物組，針藥結合仍具有優(yōu)勢。

3.3 針藥結合抗抑郁的不良反應特征 meta分析結果顯示在針藥結合組不良反應總人數(shù)及不良反應發(fā)生率明顯低于對照組。對SERS評分進行亞組分析的結果顯示，針藥結合組SERS指標的分數(shù)在2w、4w及6w均低于對照組，且差值變化更大，表明針藥結合可以有效地減少藥物所致不良反應，增加藥物使用安全性。TESS評分因納入文章數(shù)據(jù)不全，未進行Meta分析。

抗抑郁藥物會因治療對象的不同呈現(xiàn)各種各樣的不良反應，部分藥物不良反應是由于藥物劑量過大和聯(lián)合用藥引起[41]。因5-羥色胺(5-HT)神經(jīng)元對睡眠-覺醒周期、心境、情緒、攝食行為和體溫調節(jié)有影響，所以使用過程中，藥物不良反應主要有為消化道反應、睡眠障礙和性功能障礙等，常見的有惡心、頭痛、頭暈、嘔吐、腹瀉、嗜睡或失眠、口干、不安、出汗、鎮(zhèn)靜、震顫、乏力和性功能障礙，多數(shù)不良反應為一過性[42-44]。本研究納入文獻中報道的藥物不良反應在兩組中均有出現(xiàn)，針藥結合組的低不良反應可能與針刺或電針對多種不良反應的改善有關。但同樣因為有針刺或電針介入，針藥結合組出現(xiàn)了暈針的不良反應。這可能與個別患者在接受針刺治療時因情緒緊張而懼針有關。對暈針的預防的及時處理是采用針灸方法治療抑郁癥中需要特別重視的情況。

3.4 針藥結合抗抑郁優(yōu)于藥物組的機制 抑郁癥的發(fā)病機制至今仍未闡明，也存在較多爭議，而SSRIs是臨床運用最廣泛抗抑郁藥[45]。有文章提出針刺結合SSRIs類抗抑郁藥物具有增效減毒的作用，并可縮短藥物的起效時間，認為針刺抗抑郁快速起效可能是通過針刺鎮(zhèn)痛的主要通路—內阿片肽系統(tǒng)起作用的[46-49]。已有Meta分析表明對于輕中度原發(fā)性抑郁癥，針灸治療有一定的主體治療趨勢，針灸配合藥物治療可以促進整體療效的進一步提高[50]。針刺治療抑郁癥機制是多層次、多環(huán)節(jié)、多靶點的，而抗抑郁藥作用神經(jīng)遞質，靶點單一[51]。兩者相結合治療抑郁癥，可能存在互補效應，亦或獨立起效，既有可能是單純疊加的治療效果，亦有可能針刺對SSRIs藥物的起效具有推動作用，同時針刺又能減少藥物帶來的不良反應。相較于SSRIs類藥物抗抑郁較為單一的機制，有研究者從神經(jīng)生化、神經(jīng)內分泌功能、細胞信號轉導機制、海馬神經(jīng)發(fā)生、腦神經(jīng)元營養(yǎng)因子和促炎癥細胞因子等方面，說明針灸抗抑郁作用是多靶點、多層面的，對抑郁癥的干預具有一定意義[52]。同時有動物實驗表明，電針可以改善CUMS大鼠模型的抑郁癥狀，其機制與經(jīng)nNOS 介導、影響海馬CA1區(qū)突觸可塑性相關[53]。最新的研究認為抑郁癥與特定的炎癥模式有關，炎癥通過復雜的直接和間接途徑與大腦回路相互作用，表明炎癥過程和復發(fā)性的重度抑郁癥之間有很強的關聯(lián)[54]，也有文章提出調節(jié)5-HT與改善腸道菌群的微生態(tài)療法來治療抑郁癥[55]，這對研究針刺治療抑郁癥起效機制提供了其他思路。

3.5 研究欠缺與不足 由于納入的文獻中，包括原發(fā)性抑郁癥及繼發(fā)性抑郁癥，每個研究的基線水平存在差異，并且文獻中針刺取穴及手法不同，將所有針刺及電針療法視為一種干預措施，均可能導致臨床異質性存在。其他結局指標分析的研究偏少，最多的僅6篇，而因報告的數(shù)據(jù)不完整，對SERS評分僅在4w進行Meta分析。這些欠缺均可能造成報告結果發(fā)生偏倚，而降低Meta分析研究質量?？紤]到納入研究文獻本身的局限與不足，后期需要通過收集多中心、大樣本和雙盲的高質量RCT研究以提供更高級別的證據(jù)。

近些年來，耳針治療抑郁癥療效逐漸得到肯定，機制多從經(jīng)皮迷走神經(jīng)刺激來解釋，但相關研究文獻數(shù)量較少，而且耳針療法通常與其他療法配合使用，設計比較粗略，故暫不考慮納入研究，但后期可以考慮進一步的單獨研究。臨床抑郁癥的治療中帕羅西汀與氟西汀的應用效果與用藥安全性得到認可，應用最廣泛，而其他新型抗抑郁藥也在逐漸得到廣泛應用，今后可以進行相關的對比研究，以期為針藥結合治療抑郁癥提供更好的證據(jù)支持。

綜上，經(jīng)過本文納入文獻的Meta分析表明：與藥物組比較，電針或針刺結合鹽酸帕羅西汀或氟西汀療效確切，并且優(yōu)于藥物組治療。這一優(yōu)勢從治療第1周時開始，可持續(xù)至第8周。本文Meta分析為電針或針刺結合鹽酸帕羅西汀或氟西汀治療抑郁癥快速起效以及減少藥物不良反應進一步給出了循證證據(jù)，推測與抗抑郁藥單一機制相比較而言，針藥結合可以快速起效的機制，可能是多途徑、多靶點的，但仍需要進一步的探究與驗證。