壽鐵軍，程孝強(qiáng)，龔晟，宋磊，李勇

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（1）背景:兒童闌尾炎是最常見的兒童外科急癥，手術(shù)及抗菌藥物治療均是其重要的治療手段，然而由于長(zhǎng)期大量的應(yīng)用抗菌藥物，細(xì)菌耐藥性問題已引起全球各界的重視，因此抗菌藥物的規(guī)范合理選用非常重要。筆者在日常工作中發(fā)現(xiàn)，亞胺培南在闌尾炎抗菌治療中的應(yīng)用日益頻繁，目前亞胺培南在全球的用量也日益增大，這不禁讓人擔(dān)憂，未來亞胺培南的耐藥會(huì)不會(huì)增加，甚至?xí)o藥可選呢？

（2）不足之處:本研究以3年為時(shí)間跨度基準(zhǔn)，以此觀察細(xì)菌耐藥性變遷是否充分還存在爭(zhēng)議，因此還需進(jìn)一步積累病例，從而得出更加客觀的結(jié)論。同時(shí)，如本研究結(jié)果所示，除大腸埃希菌、銅綠假單胞菌外，其他檢出細(xì)菌的種類和所占比例也在發(fā)生變化，今后是否需要將這些細(xì)菌耐藥性變遷考慮在內(nèi)，值得進(jìn)一步研究。

急性闌尾炎是小兒外科常見的急腹癥之一。糞石及寄生蟲等進(jìn)入闌尾腔、淋巴組織增生、腫瘤等原因可造成闌尾腔內(nèi)梗阻、分泌物蓄積、腔內(nèi)壓力升高并使闌尾膨脹、血供明顯減少，加之黏膜屏障薄弱，細(xì)菌侵入闌尾壁，繼之闌尾壁局部破裂，闌尾腔內(nèi)細(xì)菌隨著腔內(nèi)液進(jìn)入腹腔而繼發(fā)穿孔［1-2］。闌尾穿孔所致感染擴(kuò)散可對(duì)兒童產(chǎn)生較嚴(yán)重的影響，在實(shí)施闌尾切除術(shù)的同時(shí)，取部分腹腔內(nèi)膿液進(jìn)行細(xì)菌培養(yǎng)，在經(jīng)驗(yàn)性用藥的基礎(chǔ)上根據(jù)患兒術(shù)后恢復(fù)情況，結(jié)合有關(guān)藥敏試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行必要的抗菌藥物方案的調(diào)整，是抗感染治療的常規(guī)策略。由于藥敏試驗(yàn)結(jié)果常滯后于臨床經(jīng)驗(yàn)性用藥，抗菌治療初期的藥物選擇對(duì)于圍術(shù)期的治療及并發(fā)癥的防治至關(guān)重要，因此精準(zhǔn)用藥有助于有效治療。同時(shí)，隨著抗菌藥物的廣泛應(yīng)用，即使已經(jīng)在采取各種措施防范抗菌藥物濫用，但是細(xì)菌對(duì)抗菌藥物的耐藥性問題仍然是全世界矚目的問題。通常，抗菌藥物耐藥性的產(chǎn)生有其自身規(guī)律和一定的時(shí)間跨度（至少為3年）。因而，本研究通過回顧性查閱既往有關(guān)穿孔性闌尾炎患兒的用藥方式，比較和分析2013年1月—2018年12月的2個(gè)時(shí)間段（3年為1個(gè)時(shí)間段）穿孔性闌尾炎患兒腹腔內(nèi)膿液培養(yǎng)和藥敏試驗(yàn)結(jié)果，找到耐藥性變遷的實(shí)證和規(guī)律，以幫助全科醫(yī)生和小兒外科醫(yī)生更合理地選擇抗菌藥物，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)治療，降低患兒術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率，促進(jìn)其快速康復(fù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性收集2013年1月—2018年12月在寧波市婦女兒童醫(yī)院接受診治的461例穿孔性闌尾炎患兒的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）均接受闌尾切除術(shù)；（2）術(shù)中經(jīng)探查證實(shí)闌尾炎并發(fā)穿孔；（3）年齡＜18周歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）術(shù)中發(fā)現(xiàn)其他腹腔感染性疾病（如原發(fā)性腹膜炎）；（2）術(shù)中證實(shí)為其他空腔臟器穿孔（如梅克爾憩室穿孔等）。

按照住院時(shí)間將患兒分為兩組：2013年1月—2015年12月住院患兒分至G1組（n=214），其中男139例，女75例；平均年齡（8.0±3.3）歲；平均術(shù)后住院時(shí)間（7.5±1.8）d。2016年1月—2018年12月住院患兒分至G2組（n=247），其中男159例，女88例；平均年齡（8.2±3.2）歲；平均術(shù)后住院時(shí)間（7.8±2.4）d。兩組患兒性別、年齡比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.017，P=0.896；t=-0.661，P=0.509）；兩組患兒術(shù)后住院時(shí)間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=-1.633，P=0.103）。

1.2 方法 術(shù)中探查到闌尾后，于其周圍用1次性5 ml針筒吸取0.5 ml以上膿液，若膿液偏少則取闌尾穿孔處溢出膿液約0.5 ml，置入無菌透明塑料袋放置穩(wěn)妥后，于術(shù)后送微生物實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行細(xì)菌培養(yǎng)及藥敏試驗(yàn)。

微生物實(shí)驗(yàn)室采用VITEK 2 compact全自動(dòng)細(xì)菌鑒定儀進(jìn)行細(xì)菌培養(yǎng)、細(xì)菌鑒定。藥敏試驗(yàn)采用紙片擴(kuò)散法（K-B法），結(jié)果判斷標(biāo)準(zhǔn)參照美國(guó)CLSI標(biāo)準(zhǔn)。耐藥率=耐藥菌株數(shù)/（耐藥菌株數(shù)+中性菌株數(shù)+敏感菌株數(shù)）×100%。

1.3 觀察指標(biāo) 收集并分析患兒闌尾炎術(shù)中腹腔內(nèi)膿液的細(xì)菌培養(yǎng)和藥敏試驗(yàn)結(jié)果，以及患兒的抗菌藥物使用方案。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（±s）表示，兩組間比較采用成組t檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 菌株分離結(jié)果及菌株分布情況 461例患兒中，451例進(jìn)行了細(xì)菌培養(yǎng)，10例未送檢（未送檢原因系穿孔闌尾膿液極少、難以留?。?。送檢標(biāo)本中，91例患兒腹腔膿液細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果陰性，360例患兒腹腔膿液細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果陽(yáng)性，共分離出細(xì)菌33種、486株（見表1）。G1組患兒中50例未檢出細(xì)菌，4例未送檢，共檢出菌株212株；G2組患兒中41例未檢出細(xì)菌，6例未送檢，共檢出菌株274株。

細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果中，大腸埃希菌、銅綠假單胞菌、咽峽炎鏈球菌檢出株數(shù)均居G1組和G2組前3位，分別占G1組的60.8%（129/212）、10.4%（22/212）、6.1%（13/212）和G2組的59.5%（163/274）、12.0%（33/274）、4.7%（13/274）；其他包含了分離株數(shù)相對(duì)稀少的菌株，G1組和G2組分別有22株（占10.4%）和21株（占7.7%），見表1。

2.2 G1組和G2組大腸埃希菌、銅綠假單胞菌對(duì)常用抗菌藥物耐藥率比較 G1組和G2組大腸埃希菌對(duì)頭孢唑啉、頭孢吡肟、呋喃妥因耐藥情況比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；G1組和G2組大腸埃希菌對(duì)氨芐西林舒巴坦、氨曲南、慶大霉素、復(fù)方新諾明、頭孢曲松、氨芐西林、環(huán)丙沙星、厄他培南、阿米卡星、頭孢替坦、亞胺培南、妥布霉素、哌拉西林他唑巴坦、頭孢他啶、左旋氧氟沙星耐藥情況比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，見表2）。

表1 細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果中菌株分布情況（株）Table 1 Distribution of strains in bacterial culture

G1組和G2組銅綠假單胞菌對(duì)氨芐西林舒巴坦、復(fù)方新諾明、頭孢曲松、氨芐西林耐藥情況比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；G1組和G2組銅綠假單胞菌對(duì)頭孢唑啉、環(huán)丙沙星、頭孢替坦、呋喃妥因、亞胺培南耐藥情況比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。G1組和G2組銅綠假單胞菌對(duì)頭孢吡肟、慶大霉素、阿米卡星、妥布霉素、哌拉西林他唑巴坦、頭孢他啶、左旋氧氟沙星均敏感（見表3）。

2.3 兩組抗菌藥物方案 G1組抗菌藥物方案中，前3位分別為頭孢曲松鈉+美洛西林鈉/舒巴坦鈉、頭孢地嗪鈉+哌拉西林鈉舒巴坦鈉+甲硝唑氯化鈉、頭孢曲松鈉+美洛西林鈉/舒巴坦鈉+甲硝唑磷酸二鈉；頭孢類藥物+青霉素類藥物組合或再增加甲硝唑三聯(lián)用藥是G1組最常用的抗菌藥物方案，且頭孢曲松是最常用的頭孢類抗菌藥物。G2組抗菌藥物方案中，前3位分別為頭孢他啶+甲硝唑磷酸二鈉、亞胺培南/西司他丁鈉+甲硝唑磷酸二鈉、頭孢替安+注射用阿洛西林鈉；相較于G1組，G2組頭孢曲松使用減少，同時(shí)碳青霉烯類藥物（亞胺培南）使用增加（見表4～5） 。

3 討論

穿孔性闌尾炎由于闌尾穿孔、細(xì)菌隨著闌尾腔液外溢污染腹腔，可能造成程度不等的感染擴(kuò)散，從而使病情變得復(fù)雜，兒童尤其是嬰幼兒由于大網(wǎng)膜不易到達(dá)右下腹而容易并發(fā)腹膜炎，加重病情。這種情況下，手術(shù)是必需的，同時(shí)，術(shù)者會(huì)在術(shù)中留取腹腔內(nèi)膿液，待術(shù)后送細(xì)菌培養(yǎng)和藥敏試驗(yàn)，3～5 d后會(huì)得到相關(guān)的細(xì)菌培養(yǎng)及藥敏試驗(yàn)結(jié)果，再結(jié)合治療效果做必要的調(diào)整。因?yàn)樗幟粼囼?yàn)結(jié)果的滯后性，兒童穿孔性闌尾炎治療初期需要經(jīng)驗(yàn)性用藥，本研究旨在通過探索常見致病菌耐藥性的變遷規(guī)律，從而提出更加合理的、具有一定前瞻性指導(dǎo)意義的用藥方案，以提高臨床治療效率。

表2 G1組和G2組大腸埃希菌對(duì)常用抗菌藥物耐藥情況比較〔n（%）〕Table 2 Comparison of resistance of Escherichia coli to routine antibacterial agents between G1 and G2

表3 G1組和G2組銅綠假單胞菌對(duì)常用抗菌藥物耐藥情況比較〔n（%）〕Table 3 Comparison of resistance of Pseudomonas aeruginosa to routine anti-bacterial agents between G1 and G2

表4 G1組具體抗菌藥物方案Table 4 Antibacterial drug regimens in G1

表5 G2組具體抗菌藥物方案Table 5 Antibacterial drug regimens in G2

在細(xì)菌培養(yǎng)及藥敏試驗(yàn)結(jié)果出來之前，基于回顧性抗菌藥物耐藥性分析，對(duì)臨床醫(yī)生經(jīng)驗(yàn)性選擇合理的抗菌藥物方案盡快控制患兒腹腔感染十分重要。本研究結(jié)果顯示，穿孔性闌尾炎細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果主要為大腸埃希菌、銅綠假單胞菌，咽峽炎鏈球菌，星座鏈球菌、睪丸酮叢毛單胞菌繼之，肺炎克雷伯菌較少；大腸埃希菌、銅綠假單胞菌對(duì)頭孢他啶、哌拉西林他唑巴坦的耐藥率相對(duì)偏低，而大腸埃希菌對(duì)頭孢曲松耐藥率接近50.0%。郭遠(yuǎn)瑜等［3］通過對(duì)518株急性闌尾炎病原菌菌株進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，大腸埃希菌、銅綠假單胞菌和肺炎克雷伯菌分列前3位，其對(duì)頭孢他啶耐藥率低于10.0%，對(duì)哌拉西林他唑巴坦和亞胺培南的耐藥率較低。本研究結(jié)果與其結(jié)果相似。

在過去的10年甚至更長(zhǎng)的時(shí)間里，頭孢曲松在闌尾炎抗感染治療方案中一度為臨床小兒外科醫(yī)生所倚重，常與抗厭氧菌的甲硝唑聯(lián)合應(yīng)用，作為一種經(jīng)典的闌尾炎治療方案。ST PETER等［4］研究認(rèn)為，頭孢曲松+甲硝唑二聯(lián)用藥方案是一種比較經(jīng)濟(jì)且有效的針對(duì)穿孔性闌尾炎的用藥方案，并優(yōu)于氨芐西林+慶大霉素+克林霉素三聯(lián)用藥方案，例如在術(shù)后并發(fā)腹腔內(nèi)膿腫（8.8%與14.2%）、住院時(shí)間（6.8 d與7.9 d）及靜脈用藥時(shí)間（7.2 d與8.6 d）等方面。但是，隨著頭孢曲松的廣泛應(yīng)用甚至是不合理應(yīng)用，細(xì)菌耐藥性問題日益凸顯。本研究中，G1組和G2組大腸埃希菌對(duì)頭孢曲松的耐藥率分別為41.9%和49.1%，一定程度上可認(rèn)為隨著頭孢曲松長(zhǎng)時(shí)間的使用，其耐藥率在逐漸升高，僅次于氨芐西林、頭孢唑啉、復(fù)方新諾明和氨芐西林舒巴坦這些已經(jīng)常規(guī)棄用或禁忌使用的藥物。而張若等［5］通過分析72例闌尾炎術(shù)后發(fā)生腹腔膿腫患者腹腔膿液細(xì)菌培養(yǎng)及藥敏試驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，大腸埃希菌對(duì)頭孢曲松的耐藥率為23.26%，對(duì)銅綠假單胞菌的耐藥率為83.33%，其認(rèn)為可以結(jié)合患者情況選用。本研究結(jié)果與其結(jié)果存在差異。

由于闌尾炎常為需氧菌和厭氧菌混合感染，因此，甲硝唑的使用通常不被質(zhì)疑，而且無須通過厭氧菌培養(yǎng)結(jié)果來支持。但是，本研究結(jié)果中，兩組部分抗菌藥物方案中并沒有加用甲硝唑，也基本收到了患兒治愈的效果。SHANG等［6］通過比較廣譜抗菌藥物加甲硝唑和僅用廣譜抗菌藥物治療穿孔性闌尾炎的效果發(fā)現(xiàn)，兩者在防治術(shù)后感染并發(fā)癥等方面，前者并沒有表現(xiàn)出明顯的優(yōu)勢(shì)。LEE等［7］對(duì)頭孢曲松+甲硝唑方案與其他方案進(jìn)行了回顧性比較，認(rèn)為在防治感染性并發(fā)癥等方面，兩者并沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

近年來，臨床醫(yī)生也逐漸發(fā)現(xiàn)了頭孢曲松日漸增高的耐藥率，對(duì)頭孢曲松的使用愈加慎用，作為三線用藥的亞胺培南開始被更多地應(yīng)用。從本研究結(jié)果中可以看出，G1組幾乎沒有使用亞胺培南的記錄，僅在治療效果不佳時(shí)結(jié)合藥敏試驗(yàn)結(jié)果個(gè)別應(yīng)用，但是G2組前6位的抗菌藥物方案中有2個(gè)方案涉及亞胺培南的使用，一方面可能考慮到穿孔性闌尾炎常感染嚴(yán)重，一開始即用高等級(jí)抗菌藥物有利于盡快控制腹腔內(nèi)感染，減少感染并發(fā)癥，另一方面可能也是得到了藥敏試驗(yàn)結(jié)果的支持；無論G1組還是G2組，亞胺培南的耐藥率近乎為0，但臨床醫(yī)生仍須保持警惕，G2組出現(xiàn)了1例耐藥菌株，未來是否會(huì)出現(xiàn)更多的耐藥菌株尚未可知。通過對(duì)2000—2010年全球抗菌藥物使用情況的匯總分析，VAN BOECKEL等［8］指出，抗菌藥物總使用量的增加以及一線藥物如碳青霉烯類藥物使用量的明顯增加需引起所有公共衛(wèi)生管理者的重視，以免未來陷入無藥可用的境地，而“超級(jí)細(xì)菌”的出現(xiàn)已經(jīng)證實(shí)了這樣的擔(dān)憂。本院抗菌藥物譜中，除了碳青霉烯類，哌拉西林他唑巴坦等藥物的耐藥率也比較低（G1組為0.8%，G2組為0.6%），可以在經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物使用中作為常規(guī)藥物使用。梅伊任等［9］從藥敏試驗(yàn)結(jié)果及安全、有效、經(jīng)濟(jì)的角度建議首先選用哌拉西林他唑巴坦，本研究結(jié)果與之相符。

從本院抗菌藥物譜可以看出，其中一些藥物并不適合應(yīng)用于兒童，如慶大霉素、左旋氧氟沙星、阿米卡星等，因此，有必要結(jié)合臨床實(shí)際用藥對(duì)象對(duì)抗菌藥物譜進(jìn)行調(diào)整。藥敏試驗(yàn)結(jié)果相對(duì)圍術(shù)期用藥比較滯后，因此，也曾經(jīng)有對(duì)細(xì)菌培養(yǎng)和藥敏試驗(yàn)必要性的質(zhì)疑。雖然調(diào)整用藥常是在原有治療方案效果不佳或出現(xiàn)術(shù)后并發(fā)癥（如切口感染、殘余膿腫等）情況下實(shí)施，但DAHLBERG等［10］通過對(duì)2006—2013年0～15歲接受闌尾切除術(shù)并有術(shù)后殘余腹腔膿腫的兒童分別留取術(shù)中腹腔內(nèi)和術(shù)后殘余膿液進(jìn)行細(xì)菌培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)，僅有29.0%（10/35）的菌株是重合的，因此其對(duì)術(shù)中留取膿液進(jìn)行培養(yǎng)的意義提出了懷疑，認(rèn)為術(shù)中細(xì)菌培養(yǎng)及藥敏試驗(yàn)結(jié)果對(duì)術(shù)后膿腫的治療并不一定能提供有價(jià)值的參考，并指出抗菌用藥方案需要具備實(shí)際指導(dǎo)意義的更細(xì)致的用藥指南。

綜上所述，細(xì)菌耐藥性問題作為全球性問題不容忽視，細(xì)菌耐藥性也處于動(dòng)態(tài)變遷中。頭孢曲松等常用藥物的細(xì)菌耐藥率出現(xiàn)了大幅度升高，直接影響闌尾炎圍術(shù)期的治療效果，須引起臨床兒科醫(yī)生足夠的重視。亞胺培南作為三線用藥，在治療復(fù)雜性闌尾炎時(shí)被更廣泛使用。在闌尾炎抗菌治療方面，需要調(diào)整用藥策略，在選用頭孢曲松等治療時(shí)要慎重；哌拉西林他唑巴坦或頭孢他啶可以作為一線用藥與甲硝唑聯(lián)合首選使用，同時(shí)需要關(guān)注頭孢他啶耐藥率的變遷。藥敏試驗(yàn)結(jié)果對(duì)指導(dǎo)經(jīng)驗(yàn)性用藥有臨床意義，且可用來檢測(cè)細(xì)菌耐藥性的動(dòng)態(tài)變化，但是抗菌藥物譜中如阿米卡星、慶大霉素、復(fù)方新諾明、環(huán)丙沙星、左旋氧氟沙星等由于易引起兒童不良反應(yīng)，因此在兒童用藥中沒有參考價(jià)值，結(jié)合兒童用藥的特殊性，在兒科范圍內(nèi)制定相應(yīng)的抗菌藥物譜顯得尤為必要和迫切。

作者貢獻(xiàn):壽鐵軍負(fù)責(zé)研究的構(gòu)思與設(shè)計(jì)、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，并撰寫論文；壽鐵軍、李勇負(fù)責(zé)研究的實(shí)施與可行性分析、結(jié)果分析與解釋、論文修訂，并對(duì)文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理；程孝強(qiáng)、龔晟、宋磊負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)收集與整理，文章的質(zhì)量控制及審校。

本文無利益沖突。