方向，金珊，楊文明，陳懷珍，傅亞瑜

本研究價值與局限性

本研究價值:Wilson病是目前為數(shù)極少的可治性神經(jīng)系統(tǒng)遺傳病之一，但單純采用西醫(yī)治療方案的效果欠佳，中西醫(yī)結(jié)合治療對本病具有獨(dú)特的療效，本研究以與患者生活質(zhì)量密切相關(guān)的平衡障礙為切入點(diǎn)，探討中西醫(yī)結(jié)合治療對Wilson病患者平衡障礙的影響，以期為臨床診療該疾病提供一種新的思路，為豐富和發(fā)展Wilson病的中西醫(yī)結(jié)合治療靶點(diǎn)做出有益的探討。

本研究局限性:由于研究時間和樣本量限制，本治療方案對不同年齡、病程、合并癥等結(jié)構(gòu)性特點(diǎn)患者的療效差異仍需做出進(jìn)一步研究。

肝豆?fàn)詈俗冃裕╓D）是遺傳因素導(dǎo)致基因突變引起的銅代謝障礙性疾病［1］。銅大量沉積于WD患者顱內(nèi)基底核區(qū)為代表的各部位及肝臟、腎臟、骨骼、皮膚等，由于病變基因表型的差異和受累臟器的不同，患者可出現(xiàn)多系統(tǒng)損害、單獨(dú)和/或組合臨床表現(xiàn)（包括肝、腎功能損害，錐體外系癥狀，精神行為異常等）［2］。WD是目前為數(shù)極少的可治性神經(jīng)系統(tǒng)遺傳病之一［3］，我國WD發(fā)病率高于其他國家，并且以青少年較為多見［4］。WD臨床表現(xiàn)差異較大，可分別以神經(jīng)、消化、泌尿、骨骼等系統(tǒng)癥狀單獨(dú)或組合出現(xiàn)，其中以神經(jīng)系統(tǒng)癥狀為首發(fā)癥狀的患者中錐體外系受累較為多見，表現(xiàn)為姿勢平衡障礙、運(yùn)動減少、肌張力障礙、動作笨拙等［5］，且部分患者病情進(jìn)展較快；早期出現(xiàn)以平衡障礙為突出癥狀的步態(tài)不穩(wěn)、易跌倒等，成為影響WD患者生活質(zhì)量的主要因素。

目前尚無針對WD患者神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的特異性藥物，仍以傳統(tǒng)的驅(qū)銅治療為主，以青霉胺為代表的驅(qū)銅藥物主要通過螯合銅離子并使其排除體外來發(fā)揮治療作用，但長期臨床觀察發(fā)現(xiàn)這些驅(qū)銅藥物存在藥物過敏、白細(xì)胞計(jì)數(shù)減少、凝血功能障礙、血液系統(tǒng)損害、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀加重等不良反應(yīng)，嚴(yán)重時可對患者造成不可逆損傷，甚至危及生命等。二巰基丙磺酸作為靜脈用驅(qū)銅藥物應(yīng)用時間較長，其驅(qū)銅作用緩和，不良反應(yīng)相對較少，但也存在著藥物過敏、凝血功能損害等不良反應(yīng)，部分患者存在誘發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀加重風(fēng)險，且價格昂貴，這在某種程度上限制了其應(yīng)用。中醫(yī)藥治療WD歷史悠久，歷經(jīng)多年調(diào)整組方形成的中藥方劑肝豆湯具有療效確切、作用緩和、耐受性好的特點(diǎn)，與驅(qū)銅藥聯(lián)合應(yīng)用可提高療效、減少西藥用量、減輕西藥不良反應(yīng)［6］，尤其對于以神經(jīng)系統(tǒng)損害為主要表現(xiàn)的患者，中西醫(yī)結(jié)合治療不僅有效緩解了傳統(tǒng)驅(qū)銅過程中出現(xiàn)的不可逆神經(jīng)系統(tǒng)癥狀加重等不良反應(yīng)，同時價格低廉，可有效減輕需終生服藥患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。研究發(fā)現(xiàn)，肝豆湯聯(lián)合驅(qū)銅治療可明顯改善WD患者神經(jīng)系統(tǒng)癥狀［7］。本研究旨在觀察肝豆湯聯(lián)合驅(qū)銅治療濕熱內(nèi)蘊(yùn)型WD患者平衡障礙的療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017—2018年于安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院腦病中心住院治療的存在平衡障礙的WD患者60例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對照組，各30例。觀察組中男18例，女12例；年齡16～41歲，平均（22.2±5.2）歲；病程1～19年，平均（5.6±4.7）年。對照組中男17例，女13例；年齡15～39歲，平均（22.1±3.2）歲；病程1～18年，平均（6.3±3.6）年。兩組患者的受教育程度，按初中及以下、高中及中專、大專及以上分別計(jì)1、2、3分，兩組患者性別、年齡、受教育程度比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，見表1）。中醫(yī)證型由2名主治醫(yī)師以上人員根據(jù)WD中醫(yī)證候標(biāo)準(zhǔn)［8］，按患者證候特點(diǎn)及舌苔、脈象確定，濕熱內(nèi)蘊(yùn)型需符合以下特征：手足顫抖，言語含糊，行走困難，起步艱難，肢僵攣縮，口涎不止，口苦或臭，頭目昏眩，納谷不香，腹脹痞滿，尿赤便結(jié)，鼻衄齒衄，黃疸水臌，舌質(zhì)偏紅或紅，舌苔黃膩，脈弦滑數(shù)。本研究已經(jīng)安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會審批。

表1 兩組患者一般資料比較Table 1 Comparison of demographic data between two groups of patients

1.2 納入、排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合WD西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)［9］及中醫(yī)證候分型特征；（2）年齡15～41歲；（3）住院時間符合研究要求，達(dá)到4個療程及以上者；（4）了解研究目的、自愿參加研究并簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并嚴(yán)重精神障礙及其他嚴(yán)重心、肝、腎功能損害者；（2）合并其他影響平衡功能疾病者；（3）有藥物或酒精依賴者；（4）存在聽力、視力障礙或其他原因不能配合完成研究者。

1.3 治療方法 對照組采用二巰基丙磺酸鈉20 mg·kg-1·d-1靜脈滴注，連續(xù)6 d，第7天起靜脈滴注葡萄糖酸鈣20 ml/d，1次/d，同時口服葡萄糖酸鋅片（720 mg/d，分3次服），連續(xù)2 d。8 d為1個療程，共治療4個療程。

觀察組在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用肝豆湯治療，肝豆湯組方：大黃6 g、黃芩10 g、黃連10 g、穿心蓮10 g、半枝蓮15 g、萆薢10 g，由安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院制劑中心制成水煎劑，1劑/d，分2次服，8 d為1個療程，共治療4個療程。

1.4 觀察指標(biāo)及評估方法

1.4.1 平衡功能 治療前后采用Berg平衡量表（BBS）評估兩組患者平衡功能，包含從坐到站、無支撐站立、無支撐坐位等14項(xiàng)與平衡相關(guān)的項(xiàng)目，每個項(xiàng)目采用0～4分5級評價標(biāo)準(zhǔn)，滿分56分，得分越低表明患者的平衡功能越差［10］。

1.4.2 中醫(yī)證候積分 參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則：試行》［11］中癥狀評分方案，按照WD中醫(yī)證候標(biāo)準(zhǔn)，將符合本研究證型的中醫(yī)癥狀，按照無、輕、中、重分別按0～3分計(jì)分，比較治療前后中醫(yī)證候積分。

1.4.3 24 h尿銅 治療前后檢測24 h尿銅，留取標(biāo)本前告知患者保持飲食均衡，注意避免不潔容器、女性月經(jīng)周期等因素對留取標(biāo)本的干擾，24 h尿銅檢測由安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院檢驗(yàn)中心完成，采用原子吸收分光光譜儀（北京博暉創(chuàng)光電公司，BH5500S）、火焰原子吸收分光光度法計(jì)算24 h尿銅。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 23.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，服從正態(tài)分布的計(jì)量資料以（±s）表示，治療前后比較采用配對樣本t檢驗(yàn)，兩組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以相對數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后平衡功能比較 治療前兩組患者BBS評分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后兩組患者BBS評分高于本組治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療后觀察組患者BBS評分高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見表2）。

2.2 兩組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較 治療前兩組患者中醫(yī)證候積分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后兩組患者中醫(yī)證候積分低于本組治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療后觀察組患者中醫(yī)證候積分低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見表3）。

2.3 兩組患者治療前后24 h尿銅比較 治療前兩組患者24 h尿銅比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后兩組患者24 h尿銅高于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療后觀察組患者24 h尿銅高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見表4）。

表2 兩組患者治療前后BBS評分比較（±s，分）Table 2 Comparison of the mean score of BBS between the two groups before and after treatment

表2 兩組患者治療前后BBS評分比較（±s，分）Table 2 Comparison of the mean score of BBS between the two groups before and after treatment

注：與治療前比較，aP＜0.05

組別 例數(shù) 治療前 治療后對照組 3 0 3 0.2±7.1 3 3.9±6.1 a觀察組 3 0 3 0.6±7.3 3 7.7±6.9 a t值 0.6 2 1 0.0 2 7 P值 0.5 5 7 0.0 4 1

表3 兩組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較（±s，分）Table 3 Comparison of the mean TCM symptom score between two groups before and after treatment

表3 兩組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較（±s，分）Table 3 Comparison of the mean TCM symptom score between two groups before and after treatment

注：與治療前比較，aP＜0.05

組別 例數(shù) 治療前 治療后對照組 30 15.6±2.4 9.1±2.2a觀察組 30 15.3±2.5 4.3±1.0a t值 0.691 2.032 P值 0.583 0.047

表4 兩組患者治療前后24 h尿銅比較（±s，μg）Table 4 Comparison of 24-hour urinary copper excretion between two groups before and after treatment

表4 兩組患者治療前后24 h尿銅比較（±s，μg）Table 4 Comparison of 24-hour urinary copper excretion between two groups before and after treatment

注：與治療前比較，aP＜0.05

組別 例數(shù) 治療前 治療后對照組 30 1 009.92±219.91 1 438.72±281.35a觀察組 30 1 057.29±289.93 1 707.73±195.78a t值 0.651 2.561 P值 0.725 0.029

3 討論

WD起病形式多樣，誤診率高，如果早期得不到及時診斷和治療，往往出現(xiàn)病情快速進(jìn)展，致殘率高［12］。WD患者的神經(jīng)系統(tǒng)損害可以造成多種形式的運(yùn)動障礙，表現(xiàn)為四肢僵硬或動作增多、肢體抖動等，嚴(yán)重者出現(xiàn)軀干、四肢扭轉(zhuǎn)、無法活動等，部分患者還會出現(xiàn)不同程度步態(tài)異常，造成嚴(yán)重的平衡障礙。人體平衡狀態(tài)的維持需要視覺、前庭覺、本體感覺系統(tǒng)及其相關(guān)聯(lián)的神經(jīng)系統(tǒng)等參與及整合完成，大腦皮質(zhì)、基底核、腦干、小腦、脊髓等多個解剖結(jié)構(gòu)參與其中［13］。在WD患者的中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，基底核區(qū)是銅沉積的主要部位，而中腦紅核、黑質(zhì)、小腦齒狀核和腦干核團(tuán)也可受累，也有少數(shù)患者以腦干和脊髓受累明顯?；颊呤芾鄄课徊煌?，可以出現(xiàn)不同形式的運(yùn)動、平衡障礙，如銅沉積損害基底核-丘腦-皮質(zhì)環(huán)路時，患者會出現(xiàn)姿勢不穩(wěn)、震顫、手足徐動等；損害額葉皮質(zhì)時，患者會因步態(tài)的控制障礙出現(xiàn)步態(tài)異常、步態(tài)不穩(wěn)；小腦受累時，患者會出現(xiàn)動作不協(xié)調(diào)［14］。此外，WD引起的繼發(fā)性肌張力異常、認(rèn)知功能損害等導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)對平衡功能的整合障礙也參與了平衡障礙的發(fā)生。

本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組BBS評分高于對照組，中醫(yī)證候積分低于對照組，24 h尿銅高于對照組。說明肝豆湯聯(lián)合驅(qū)銅治療可以明顯改善WD患者的臨床癥狀，提高生活質(zhì)量。

中醫(yī)學(xué)中無WD的病名，但根據(jù)WD患者步態(tài)不穩(wěn)、言語不清、流涎、動作笨拙、身目發(fā)黃、腹脹大等主要臨床表現(xiàn)，可將其歸于“顫病”“痙病”“黃疸”“臌脹”“水腫”等范疇［15］。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為先天稟賦不足引起腎開合功能失司是WD發(fā)病的根本原因，由于腎失開合，濁清難辨，銅毒郁積于周身，日久脾胃受損，津液失于輸布而化生濕濁，濕濁蘊(yùn)久而化熱生風(fēng)并易累及肝脾，肝為風(fēng)臟而脾主四末，肝風(fēng)易克脾土，風(fēng)襲陽位可見肢抖頭搖、震顫不止、步態(tài)不穩(wěn)、步履緩慢等。濕邪重濁、與熱邪合并為患，上易阻遏氣機(jī)，下可耗傷津液、使腸枯血燥致病勢纏綿難愈。基于WD中醫(yī)病機(jī)及銅毒之邪致病特點(diǎn)，取清熱解毒、通腑利尿之肝豆湯治療本病，可取得良好效果，有研究通過與現(xiàn)代驅(qū)銅藥物聯(lián)合應(yīng)用，發(fā)現(xiàn)其可以有效改善患者的臨床癥狀，提高患者生活質(zhì)量，在保證治療效果的同時減少了西藥用量及不良反應(yīng)［16］。肝豆湯基礎(chǔ)組方由大黃、黃芩、黃連、穿心蓮、半枝蓮、萆薢構(gòu)成?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)大黃具有多種有效成分，其中蒽醌類化合物可以促進(jìn)腸蠕動，具有類膽堿樣作用；大黃酚具有減少腦內(nèi)過氧化脂質(zhì)形成的神經(jīng)保護(hù)作用［17］。黃芩中含有的黃芩苷可以緩解炎癥和肝臟氧化應(yīng)激反應(yīng)、減輕肝損傷，其作用機(jī)制在于黃芩苷能夠抑制促炎細(xì)胞因子和肌酸激酶的釋放，減少氧化應(yīng)激損傷；此外，黃芩苷還具有較強(qiáng)的透過血-腦脊液屏障作用［18］，能夠通過調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞活化而發(fā)揮對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的保護(hù)作用。黃連的主要有效成分為小檗堿［19］，其具有抗氧化應(yīng)激、抗凋亡等多種途徑的神經(jīng)保護(hù)作用。穿心蓮內(nèi)酯是穿心蓮的主要有效成分，具有抑制脂質(zhì)過氧化、減少氧自由基等肝保護(hù)作用，并可以通過抑制鈣離子內(nèi)流和減少細(xì)胞內(nèi)氧化反應(yīng)來減少神經(jīng)元凋亡。半枝蓮對肝損傷具有一定的保護(hù)作用，主要通過多糖類、黃酮類等多種有效成分發(fā)揮作用［20］。萆薢含有的甾體皂苷類具有調(diào)節(jié)免疫、抗炎等多種作用［21］。

目前國內(nèi)外對WD患者的神經(jīng)功能損害研究較多，但大多集中在語言、認(rèn)知、記憶等方面，而平衡障礙直接影響患者生活質(zhì)量，但對其針對性治療一直缺乏深入的研究。平衡障礙是WD患者神經(jīng)功能損害的常見表現(xiàn)之一，其與銅異常沉積后維持平衡相關(guān)腦區(qū)和脊髓及神經(jīng)通路的損害有關(guān)。本研究結(jié)果證實(shí)肝豆湯聯(lián)合驅(qū)銅治療可以使WD患者的平衡障礙得到改善，中醫(yī)癥狀積分降低，24 h尿銅增加，其作用機(jī)制可能為：肝豆湯聯(lián)合驅(qū)銅治療能夠通過增加腸道排銅量改善體內(nèi)銅代謝，組方中含有的多種有效成分具有抗氧化、修復(fù)神經(jīng)損傷等多種作用，可以從腦保護(hù)角度減輕患者的平衡功能障礙。此外，中藥制劑排銅效果較為緩和，聯(lián)合驅(qū)銅治療可以減少西藥用量，避免了短時間體內(nèi)組織銅含量的劇烈波動，降低了神經(jīng)系統(tǒng)銅重新分布的概率及驅(qū)銅過程中常見的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀加重風(fēng)險。

WD患者神經(jīng)系統(tǒng)損害癥狀嚴(yán)重［22］，因本病致病基因變異位點(diǎn)較多、呈多種組合出現(xiàn)，造成臨床癥狀復(fù)雜多樣，不同患者的神經(jīng)系統(tǒng)損害癥狀的差異較大，既往對WD患者的研究多集中在發(fā)病機(jī)制、疾病的早期診斷、嚴(yán)重并發(fā)癥的預(yù)防治療方面，而對與患者生活質(zhì)量密切相關(guān)的平衡障礙等關(guān)注較少，作為為數(shù)極少的可治性遺傳代謝性疾病，WD患者的病情得到初步穩(wěn)定后，平衡障礙、發(fā)音困難等發(fā)病初期的次要癥狀則成為影響WD患者生活質(zhì)量的主要因素。本研究證實(shí)肝豆湯聯(lián)合驅(qū)銅治療對WD患者出現(xiàn)的平衡功能障礙具有一定的改善作用，但肝豆湯的基礎(chǔ)組方偏重于通過清熱利濕解毒的方法改善銅代謝的異常，對不同神經(jīng)系統(tǒng)損害為突出表現(xiàn)的WD患者仍需根據(jù)個體化差異，合理調(diào)整藥物組成，以形成針對突出癥狀的有效的中藥方劑，滿足不同患者的需要。

作者貢獻(xiàn):方向進(jìn)行研究的構(gòu)思與設(shè)計(jì)、撰寫論文，進(jìn)行論文的修訂；金珊負(fù)責(zé)研究的實(shí)施與可行性分析；楊文明、陳懷珍、傅亞瑜負(fù)責(zé)文獻(xiàn)收集與整理；方向、金珊對文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。