?；燮G，劉娟，王海，彭超英，賈渭泉

線粒體肌病是一組由線粒體DNA（mtDNA）或核DNA（nDNA）缺陷導致線粒體結構和功能障礙，使ATP生成不足而引起的肌肉疾病，主要表現(xiàn)為活動后即感疲乏無力，休息后好轉，如病變同時累及中樞神經系統(tǒng)，則稱為線粒體腦肌病。線粒體腦肌病臨床特點因基因突變的位置、比例不同而表現(xiàn)各異。高乳酸血癥-卒中樣發(fā)作綜合征（MELAS）型線粒體腦肌病是線粒體腦肌病中最常見的類型，其中80%的MELAS型線粒體腦肌病患者是由mtDNA第3243位點發(fā)生A→G突變所致［1］。本文報道了一母系基因突變所致1家系兩代4例發(fā)病的MELAS型線粒體腦肌病患者，并對母系遺傳的EMLAS型線粒體腦肌病臨床特點進行了總結分析，旨在幫助臨床認識此病，進一步提高臨床診斷率。

1 病例簡介

1.1 先證者 女，20歲時診斷為糖尿病，長期使用胰島素治療，34歲開始出現(xiàn)進行性聽力下降，40歲時因反應遲鈍、言語障礙及癲癇發(fā)作而于外院就診，顱腦CT檢查顯示左側顳頂枕葉腦梗死灶，按照腦梗死治療半個月癥狀明顯好轉出院。4個月后再次出現(xiàn)反應遲鈍、聽力較前下降于2013年來涿州市醫(yī)院就診，顱腦磁共振成像（MRI）顯示右顳頂枕葉片狀低密度灶，皮質受累明顯，而第1次發(fā)作時左側大腦半球的異常信號完全消失，提示線粒體腦肌?。ㄒ驎r間長遠未留下核磁共振檢查結果）。查體:身高145 cm，體質量35 kg，身材瘦小，反應遲鈍，智力欠佳，雙側神經性耳聾，四肢運動、感覺基本正常。腦電圖輕度異常，血肌酶正常，血清銅藍蛋白、銅、鉀、鈉、氯、鈣、磷、鎂均在參考范圍。因條件所限，未能行肌肉活檢及基因檢測。臨床診斷為線粒體腦肌病，經改善腦代謝等治療后患者癥狀逐漸好轉，但遺留輕度認知及聽力障礙，隨訪6年，無視力障礙，未再出現(xiàn)卒中樣發(fā)作，目前雙耳聽力完全喪失，認知功能進一步下降，生活尚能自理。先證者祖母85歲去世、祖父90歲去世，現(xiàn)姨母81歲、舅舅77歲，仍健在。

1.2 先證者妹妹 自幼瘦弱，活動后乏力，成年后智力欠佳，能從事簡單輕體力勞動。既往糖尿病病史3年余，未正規(guī)治療；雙耳神經性耳聾病史5年余。42歲時因頭疼、言語困難、右側肢體麻木3 d于2019-03-27來涿州市醫(yī)院就診。無頭暈、惡心、嘔吐、視力改變及肢體力弱。查體:身高135 cm，體質量33 kg，身材瘦小，意識清晰，不全混合性失語，四肢肌力基本正常，肌容積欠豐滿，右側偏身痛覺減退，右側Babinski征陽性。入院后出現(xiàn)2次癲癇發(fā)作，癥狀進行性加重至完全性失語、右側肢體肌力3級，行走困難。顱腦CT:左側顳頂葉梗死灶?；顒忧叭樗?.60 mmol/L，活動10 min后乳酸2.20 mmol/L。肌酸激酶同工酶95.3 U/L，余肌酶在參考范圍內。顱腦MRI示左側顳頂葉信號異常，考慮線粒體腦肌病可能。血管磁共振成像（MRA）示左側頸內動脈閉塞，大腦中動脈血管分布正常（見圖1）。肌肉活檢:伊紅-蘇木素（HE）染色見肌纖維大小不一，萎縮肌纖維以不規(guī)則形為主，可見多數(shù)肌纖維呈篩孔樣變及數(shù)個凝固性壞死，無肌纖維肥大、分裂及增生，無核內移纖維及核聚集現(xiàn)象，肌纖維間隙不寬，未見鑲邊空泡肌纖維及炎性細胞，血管形態(tài)正常；改良GomoriTrichrome染色（MGT）染色可見數(shù)個典型及不典型破碎紅纖維（RRF）；四氮唑還原酶（NADH）染色見部分肌纖維結構破壞；琥珀酸脫氫酶（SDH）染色可見較多肌纖維酸性氧化酶活性增強（見圖2）。油紅O（ORO）染色弱陽性；蘇丹黑B（SBB）染色弱陽性；糖原染色（PAS）陰性；非特異性酯酶染色劑染色（NSE）陰性；ACP肌纖維酸性磷酸酶活性正常；ATP酶Ⅰ型肌纖維占優(yōu)勢，Ⅱ型肌纖維萎縮，無群組化現(xiàn)象；病理診斷考慮線粒體腦肌病。經改善循環(huán)線粒體代謝等對癥治療20 d，患者癥狀逐漸好轉出院；隨訪3個月，目前仍有智力下降、失語、聽力下降、行走乏力。

圖1 先證者妹妹顱腦磁共振成像和血管磁共振成像檢查結果Figure 1 Brain MRI and MRA results of the sister of the proband

圖2 先證者妹妹肱二頭肌肌肉活檢結果Figure 2 Results of muscle biopsy of biceps brachii in sister of proband

圖3 先證者家族遺傳圖譜Figure 3 Family genetic map of the proband

1.3 先證者哥哥 身高160 cm，體型偏瘦，44歲時開始聽力下降，因意識不清在外地就診，發(fā)現(xiàn)糖尿病，CT檢查示腦梗死，經改善循環(huán)治療后好轉。45歲時出現(xiàn)頭痛、癲癇發(fā)作、智力下降，外院診斷為“腦炎”，經抗病毒治療后好轉。47歲時出現(xiàn)雙眼失明，在湖北某醫(yī)院行基因檢測示mtDNA A3243G突變，基因型為AG，其他位點未發(fā)現(xiàn)突變，明確診斷為線粒體腦肌病。目前一直維持維生素B、ATP、輔酶 Q10等治療，仍有聽力下降、反應略遲鈍，認知功能差，但生活尚能自理。

1.4 先證者母親 身高150 cm，體型偏瘦，平時活動后乏力明顯，50歲時聽力下降，發(fā)現(xiàn)糖尿病，未嚴格控制，2年后反復多次診斷為“腦梗死”肢體癱瘓，起初2次按“腦梗死”予改善循環(huán)治療恢復較好，以后逐漸出現(xiàn)肢體癱瘓、智力障礙、心肌梗死，以后并發(fā)嚴重感染并于59歲時去世，病后無視力障礙。結合家族史及其臨床表現(xiàn)特點診斷為線粒體腦肌病。

先證者家族遺傳圖譜見圖3。

2 討論

2.1 MELAS型線粒體腦肌病的臨床表現(xiàn) 線粒體是真核細胞的細胞器之一，其有自己的基因組，統(tǒng)稱為線粒體基因組，任何一種基因突變均可使編碼線粒體在氧化代謝過程中所必需的酶或載體發(fā)生障礙，糖原和脂肪酸等不能被充分利用產生足夠的ATP以維持細胞的正常生理功能，從而導致疾病的臨床特點不均一性。按照不同的臨床表現(xiàn)主要分為：（1）MELAS；（2）肌陣攣癲癇伴破碎紅纖維（MERRF）；（3）Kearne-Sayre綜合征（KSS）；（4）慢性進行性眼外肌癱瘓（CPEO）；（5）Leigh綜合征等。結合臨床表現(xiàn)、基因檢測、肌肉活檢、遺傳特點，本文患者明確診斷為MELAS型線粒體腦肌病。MELAS型線粒體腦肌病是最常見的類型，其中80%的MELAS型線粒體腦肌病患者是由mtDNA第3243位點發(fā)生A→G突變所致［1］，本例先證者哥哥基因檢測結果相符。MELAS型線粒體腦肌病多為青少年起病，主要表現(xiàn)為卒中樣發(fā)作、頭痛、癲癇、高乳酸血癥、肌肉不耐受疲勞、高級智能下降、視力及聽力下降和身材矮小等［2-3］。結合先證者家族遺傳圖譜發(fā)現(xiàn)：第1代中先證者祖母85去世，祖父90歲去世，未發(fā)??；第2代中只有先證者母親發(fā)病，50歲時發(fā)現(xiàn)聽力下降、嚴重糖尿病、反復卒中樣發(fā)作、心臟疾?。灰棠脯F(xiàn)81歲、舅舅77歲，仍健在；第3代中先證者兄妹三人均為40歲左右出現(xiàn)類似癥狀，他們均身材矮小，有反復卒中發(fā)作、癲癇、糖尿病、耳聾、頭痛、進行性加重的認知障礙等表現(xiàn)。考慮先證者母親遺傳給下一代，符合母系遺傳方式，但不能排除先證者母親基因變異所致，從發(fā)病年齡上看還具有遺傳早現(xiàn)現(xiàn)象，可能與子代受累組織中更高比例的線粒體DNA突變比例密切相關［4］。

2.2 MELAS型線粒體腦肌病的影像學特點 MELAS型線粒體腦肌病的核磁共振檢查具有特征性表現(xiàn)［5］，與肌肉活檢和金標準基因測序相比具有快捷、便利優(yōu)勢，而且可以多次復查、動態(tài)觀察病情變化，對治療和預后有重要指導意義。本例先證者發(fā)病時顱腦CT顯示左側顳頂枕葉缺血腦梗死灶，4個月后病灶消失，右側顳頂枕葉出現(xiàn)缺血腦梗死灶，而這就需要很好地與青年卒中和可逆性腦血管收縮綜合征相鑒別。除基礎疾病特點外，MELAS型線粒體腦肌病主要臨床表現(xiàn)為多系統(tǒng)受累，卒中樣發(fā)作前部分患者可出現(xiàn)肌無力、頭痛、嘔吐，癇性發(fā)作和卒中樣發(fā)作常伴隨出現(xiàn)，且即使在發(fā)作間期患者的神經功能仍然會逐步減退［6］；另外MELAS型線粒體腦肌病血管分布基本正常，從這點上很好鑒別。本例先證者三兄妹雖然目前生活能簡單自理，但是最突出的臨床表現(xiàn)是進行性加重的智力下降，嚴重影響其生活質量。另外早期發(fā)現(xiàn)、早期治療也許會延緩疾病的發(fā)展，早期行顱腦核磁檢查是很有意義的。本研究對不同線粒體腦肌病患者疾病進展過程中顱腦影像學特點進行了動態(tài)觀察，既反映了該病的病理機制，又為臨床診斷提供了更多依據(jù)。

有學者總結了MELAS型線粒體腦肌病的影像學特征及動態(tài)演變特點：（1）病灶分布不符合經典的單支動脈供血區(qū)，MRA顯示病灶區(qū)血管分布正常［7-8］。（2）病變以皮質灰質為主，可累及皮質下白質，但一般不累及深部白質，DWI高信號，ADC低信號或高信號，可不出現(xiàn)擴散限制［9-12］。（3）病灶急性期皮質呈腦回樣腫脹，可在2～3周內蔓延擴散，慢性期皮質萎縮，一般不形成軟化灶［9-10］。（4）磁共振波譜（MRS）檢測出現(xiàn)乳酸峰為本病的特征表現(xiàn)，對MELAS型線粒體腦肌病早期診斷有重要意義［13-14］，極度升高的乳酸和降低的萘乙酸（NAA）表明能量代謝的損傷［15-18］。（5）多次發(fā)病患者在同一部位可出現(xiàn)新舊病灶反復交替，或其他部位出現(xiàn)新病灶，先前的卒中樣病灶可以消失，但腦萎縮情況逐漸加重［15-17］。

本文中雖然先證者妹妹行MRA檢查示左側頸內動脈狹窄閉塞，但遠端血供來自左側大腦后動脈及大腦前動脈，左側大腦中動脈分支血管形態(tài)正常，存在大血管狹窄；先證者臨床診斷線粒體腦肌病4年后復查顱腦CT示第1次發(fā)病后相應病灶消失，第2次發(fā)病后病灶并未消失，提示有可能是線粒體腦肌病所致的腦血管狹窄后梗死病變，其母親確實反復發(fā)生腦梗死后出現(xiàn)不可逆的梗死灶。有研究顯示線粒體血管病可導致腦卒中樣發(fā)作，其原因為軟腦膜及皮質動脈內線粒體DNA A3243G突變比例較高，異常線粒體在內皮細胞內沉積，從而造成內皮細胞腫脹及血管腔狹窄［8］。狹窄血管合并糖尿病或高糖血癥后血流動力學改變，同樣可以出現(xiàn)血管阻塞所致不可逆的腦梗死，這就是為什么MELAS型線粒體腦肌病患者反復出現(xiàn)腦梗死，有的病灶可消失，有的病灶不能消失，需要進行很好地區(qū)分。MELAS型線粒體腦肌病患者卒中樣發(fā)作前腦組織常存在慢性缺血、缺氧，卒中樣發(fā)作時，神經元過度興奮，病變局部能量代謝進一步失衡，能量需求旺盛的部分神經元選擇性遭破壞，而星形膠質細胞、微血管、其他神經元可能部分保留，通常不會液化形成囊腔樣改變，顱腦MRI表現(xiàn)為皮質萎縮［7］。這與缺血性腦卒中所形成的囊腔樣改變有明顯的區(qū)別，皮質萎縮也就很好地解釋了進行性加重的認知障礙。

2.3 MELAS型線粒體腦肌病肌肉活檢 肌肉活檢：經過HE、MGT、NADH染色后，可見較多散在分布的凝固性變性或壞死肌纖維呈紫紅色，可伴有吞噬現(xiàn)象，MGT染色可以清楚地顯示這些壞死肌纖維的肌膜下有大量形態(tài)異常、腫脹堆積的線粒體被染紅，甚至有的整個肌纖維紅染，結構不清，即RRF。這也是各種線粒體肌病的病理特點，部分患者還伴有不同程度的肌纖維脂質沉積現(xiàn)象，ORO染色呈陽性。電鏡可觀察到肌膜下或肌原纖維間有大量異常線粒體堆積，且有的線粒體內存在結晶樣包涵體，為診斷本病的最重要依據(jù)［1］。

3 小結

線粒體腦肌病是罕見病，MELAS是線粒體腦肌病最常見的表現(xiàn)形式，是一種由線粒體基因突變導致的母系遺傳疾病，此外，該突變還會導致其他線粒體疾病，如母系遺傳型糖尿病和耳聾等。目前MELAS型線粒體腦肌病的診斷標準主要基于兩方面［7］：一是臨床出現(xiàn)MELAS的核心癥狀，如卒中樣發(fā)作、癲癇發(fā)作、頭痛和認知功能減退、合并糖尿病、耳聾、身材矮小，同時影像學出現(xiàn)急性局灶性腦皮質樣類似缺血病變，不符合腦血管分布，長時間病變易出現(xiàn)皮質萎縮；二是從生化、酶學、組織病理、基因遺傳等方面發(fā)現(xiàn)線粒體功能障礙的證據(jù)。癥狀是基礎，檢查是驗證，本文對母系遺傳的MELAS型線粒體腦肌病的臨床特點進行了總結分析，旨在幫助臨床醫(yī)師認識此病，進一步提高臨床診斷率。在基層醫(yī)院能完成組織病理、基因檢測的很少，所以熟練掌握MELAS型線粒體腦肌病臨床癥狀及影像學特點非常重要，而明確相似疾病的鑒別要點，才能準確診斷、早期治療，延緩疾病的發(fā)生進展。

作者貢獻:牛慧艷進行文章的構思與設計，文章的可行性分析，文獻資料收集、整理，撰寫論文；?；燮G、劉娟進行論文的修訂，英文的修訂；彭超英、王海負責文章的質量控制及審校；?；燮G、賈渭泉對文章整體負責、監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。