肖鐵錚 徐英

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)是以關(guān)節(jié)的慢性、對稱性、進(jìn)行性炎癥為主要表現(xiàn)，可發(fā)生于任何年齡[1]。除關(guān)節(jié)的侵蝕性炎癥外，約50%的患者還可出現(xiàn)心、肺、胃腸道、血液、腎等關(guān)節(jié)外表現(xiàn)，甚至出現(xiàn)多器官、系統(tǒng)受累[2]。肺因含有豐富結(jié)締組織及血液供應(yīng)的特殊性，是RA常見的受累臟器之一。而肺部受累尤以肺間質(zhì)病變(ILD)最為常見，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎相關(guān)肺間質(zhì)病變(RA-ILD)起病隱匿，早期常無明顯癥狀，晚期可出現(xiàn)肺間質(zhì)纖維化甚至誘發(fā)呼吸衰竭，預(yù)后較差[3]。因此，早期、規(guī)范診治是控制疾病發(fā)生發(fā)展，改善預(yù)后的根本[4]。目前，西醫(yī)治療RA-ILD主要應(yīng)用糖皮質(zhì)激素及環(huán)磷酰胺，雖然尚無循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持且總體效果欠佳，并因其明顯不良反應(yīng)而在應(yīng)用上受到很大限制，但目前仍是治療RA-ILD的最重要藥物[5]。中醫(yī)藥對于RA-ILD的治療歷史由來已久，近些年來，越來越多的研究證實(shí)，采用中西醫(yī)結(jié)合的方案對于改善RA-ILD患者臨床癥狀體征，進(jìn)而提高患者的生活質(zhì)量有一定作用[6，7]。相關(guān)研究亦證實(shí)，轉(zhuǎn)化生長因子β1(TGF-β1)和人Ⅱ型肺泡細(xì)胞表面抗原(KL-6)與結(jié)締組織病相關(guān)肺間質(zhì)病變的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[8]。本研究通過西藥規(guī)范治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合使用通痹顆粒，并與單獨(dú)使用西藥規(guī)范治療的RA-ILD患者進(jìn)行對比，觀察其臨床療效及對TGF-β1、KL-6的水平影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 我院2016年5月至2019年2月風(fēng)濕免疫科住院患者60例。所有患者符合ACR/EULAR修訂2009年的RA分類標(biāo)準(zhǔn)[2]；RA-ILD的診斷參照2011年ATS/ERS/JRS/ALAT提出的IPF的臨床診斷規(guī)范[9]，并排除既往有或合并哮喘、慢阻肺等肺部疾患或心、肝、腎功能不全及臨床資料不全者。60例RA-ILD患者采用隨機(jī)數(shù)字表法分為A組和B組，每組30例。A組中，男12例，女18例；年齡29～63歲，平均年齡(46.7±8.9)歲；病程5.5～15年，平均(8.5±3.5)年。B組中，男10例，女20例；年齡31～61歲，平均年齡(47.1±7.5)歲；病程6.1～13年，平均(9.3±4.1)年。2組患者在性別比、年齡、病程、關(guān)節(jié)情況、血清學(xué)及影像學(xué)等資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 治療方法 (1)B組：甲潑尼龍片(天津天藥藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20020224，規(guī)格4 mg×24片)口服，20 mg/次，1次/d，起效后逐漸減量；聯(lián)合使用環(huán)磷酰胺片(通化茂祥制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H22022673，規(guī)格50 mg×120片)口服，100 mg/次，隔天1次。(2)A組在B組的基礎(chǔ)上加用通痹顆粒(我院制劑科制備，藥物組成：黃芪、當(dāng)歸、白芍、川芎、僵蠶、全蝎、乳香、沒藥、桂枝、黃柏、甘草等，6 g/袋)沖服，6 g/次，2次/d。對于所有患者，有急性炎癥滲出時(shí)常規(guī)給予抗菌藥物；有低氧血癥者常規(guī)給以上氧。以3個(gè)月為1個(gè)療程，2個(gè)療程后觀察治療前后的療效。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 癥狀、體征變化：觀察治療前后的癥狀與體征，包括咳嗽、咳痰、胸悶、肺部Velcro啰音、關(guān)節(jié)壓痛與腫脹數(shù)目、晨僵時(shí)間，并結(jié)合血清學(xué)指標(biāo)行28處關(guān)節(jié)疾病活動(dòng)度評分(DAS28)，治療前后各評價(jià)1次。臨床療效評定規(guī)范參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[10]進(jìn)行制定。臨床控制：臨床癥狀、體征消失。顯效：臨床癥狀、體征顯著減輕，但尚沒有恢復(fù)到之前程度。有效：臨床癥狀、體征有減輕，但程度不如顯效者。無效：臨床癥狀、體征在治療前后無明顯改變。

1.3.2 血清學(xué)檢查：包括血沉(ESR)、C-反應(yīng)蛋白(CRP)、TGF-β1及KL-6。TGF-β1及KL-6采取酶聯(lián)免疫吸附法，所有指標(biāo)治療前后各檢測1次。

1.3.3 肺功能檢查：采取德國耶格公司生產(chǎn)的master screen肺功能檢測儀行常規(guī)檢查，測定指標(biāo)包括：肺總量(TCL)、用力肺活量(FVC)、1 s用力呼氣量(FEV1)和最大分鐘通氣量(MVV)，治療前后各檢測1次。

1.3.4 放射學(xué)檢查：所有患者均行肺臟高分辨率CT(HRCT)檢查，CT機(jī)為美國GE公司生產(chǎn)的Light Speed 64排128層高檔螺旋CT。患者仰臥位，從肺尖到肺底先行10 mm層厚的常規(guī)CT平掃，確定掃描位置及掃描范圍后，再行以層厚1 mm、間隔10 mm、120 kV、160 mA的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行高分辨CT掃描，并以512×512矩陣高分辨率重建圖像，治療前后各檢測1次。RA-ILD的放射學(xué)表現(xiàn)包括小葉間隔增厚、磨玻璃密度影、胸膜下弧線影、小結(jié)節(jié)影、蜂窩囊狀腔等。參照相關(guān)學(xué)者提出的ILD肺HRCT積分標(biāo)準(zhǔn)[11]，對所有患者進(jìn)行評分。沒有異常改變?yōu)?分，累計(jì)范圍1%～25%為1分，累計(jì)范圍26%～50%為2分，累計(jì)范圍51%～75%為3分，累計(jì)范圍76%～100%為4分。

2 結(jié)果

2.1 2組臨床療效比較 治療后2組患者癥狀、體征均有改善，A組的總有效率為83.3%，優(yōu)于B組的73.3%(P<0.05)。見表1。

表1 治療后2組臨床療效觀察 n=30，例

注：與B組比較，*P<0.05

2.2 2組肺功能及肺部HRCT積分變化比較 治療后2組TCL、FVC、FEV1、MVV及肺部HRCT積分均較治療前有不同程度改善(P﹤0.01)。與B組比較，A組治療后TCL、FVC、HRCT積分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，F(xiàn)EV1%、MVV比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

2.3 2組炎癥指標(biāo)變化比較 治療后2組患者ESR、CRP和DSA28均較治療前明顯改善(P<0.01)，A組的好轉(zhuǎn)情況優(yōu)于B組(P﹤0.05)。見表3。

表2 2組治療前后肺功能及肺部HRCT積分變化比較

注：與治療前比較，*P<0.01；與B組比較，#P<0.05

表3 治療前后2組炎癥指標(biāo)的變化比較

注：與治療前比較，*P<0.01；與B組比較，#P<0.05

2.4 血清TGF-β1、KL-6表達(dá)變化比較 治療后2組血清TGF-β1、KL-6均較治療前明顯改善(P﹤0.01)，A組的改善情況優(yōu)于B組(P﹤0.05)。見表4。

表4 2組治療前后血清TGF-β1、KL-6表達(dá)變化比較

注：與治療前比較，*P<0.01；與B組比較，#P<0.05

2.5 不良反應(yīng) 臨床觀察中發(fā)覺A組有2例、B組有1例出現(xiàn)上腹部不適，未作處理，第2天自行消失。治療前后2組患者血常規(guī)、大小便常規(guī)、肝腎功能及心電圖等無明顯異常改變。

3 討論

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎是一種復(fù)雜且纏綿難愈的自身免疫性疾病，綜合診治仍是目前的首選方法。RA-ILD為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎肺部受累最常見的表現(xiàn)形式，預(yù)后較差，確診后中位生存時(shí)間僅為3年[12]。因而，早期診療對于改善患者的預(yù)后尤為重要。RA-ILD的發(fā)病機(jī)制尚不明確，可能與免疫系統(tǒng)紊亂造成肺泡上皮和血管內(nèi)皮基底膜損傷，大量成纖維細(xì)胞異常聚集，細(xì)胞外基質(zhì)成分沉積等，導(dǎo)致肺泡結(jié)構(gòu)破壞，血管內(nèi)膜單位功能喪失有關(guān)，最終引起肺組織功能喪失并發(fā)生纖維化[13]。TGF-β1是迄今為止所發(fā)現(xiàn)的最強(qiáng)的細(xì)胞外基質(zhì)沉淀促進(jìn)劑，在肺間質(zhì)病變過程中起著十分重要的作用[14]。TGF-β1能夠趨化成纖維細(xì)胞，同時(shí)在成纖維細(xì)胞增殖和上皮細(xì)胞分化中起主要作用，并且參與血管內(nèi)皮細(xì)胞生長和管腔形成，促進(jìn)纖維連接蛋白、糖蛋白和膠原等細(xì)胞外基質(zhì)滲出，還可通過減少蛋白酶及趨化因子的分泌提升蛋白酶抑制物水平，促進(jìn)血管組織生成和整合素受體表達(dá)，從而參與肺間質(zhì)病變的進(jìn)程[15]。KL-6是一種黏液素樣糖蛋白，在Ⅱ型肺泡和支氣管上皮內(nèi)呈高表達(dá)狀態(tài)，能夠促進(jìn)成纖維細(xì)胞增殖和遷徙，誘導(dǎo)肺間質(zhì)病變的發(fā)生發(fā)展[16]。KL-6還可加重肺泡細(xì)胞損傷及破壞，影響其再生及修復(fù)，具有很強(qiáng)的促纖維病變作用，KL-6血清水平與結(jié)締組織病及肺損傷嚴(yán)重程度明顯正相關(guān)[17]。

西醫(yī)對于RA-ILD的治療仍停留在免疫抑制方面，激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺依舊是目前的最常用方案，雖然可在一定水平上延緩病情的進(jìn)展，但連續(xù)使用副作用較大，且可因加重感染等風(fēng)險(xiǎn)而誘發(fā)死亡[18]。祖國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)認(rèn)為RA-ILD多由痹癥日久，肺氣損傷，外邪侵襲所引起，大致可歸屬于中醫(yī)的“肺痹”“肺痿”等范圍?！胺伪浴奔礊榉谓j(luò)被邪氣痹阻之意，《素問·痹論》曰：“皮痹不已，復(fù)感于邪，內(nèi)舍于肺?！敝赋龇伪缘牟∫蚴且?yàn)槠け晕从?，肺本虛弱，兼再次感受外邪侵襲，內(nèi)外合邪于肺，是對RA-ILD病因的最早論述[19]。“肺痿”即是肺葉失其濡潤，而萎弱不用之意，始見于《金匱要略》，“熱在上焦，因咳為肺萎……為肺萎之病”。素體正氣不足兼外感六淫之邪，正邪交爭而臟腑益?zhèn)胁粫扯鵀樘叼?，痰瘀痹阻肺絡(luò)，發(fā)為肺痹，并貫穿于自始至終[20]。“肺痹”和“肺痿”分別是對RA-ILD不同病理階段的高度概括。初期以“肺痹”為主，偏于邪實(shí)；晚期以“肺痿”為主，偏于本虛。二者在一定條件下可互相轉(zhuǎn)化。

我們根據(jù)前期研究及臨床觀察，提出了RA-ILD 的“虛”“瘀”“痰”論治，并據(jù)此確立了“益氣養(yǎng)血，化痰逐瘀”的藥物通痹顆粒[21]。藥物組成：黃芪、當(dāng)歸、白芍、川芎、僵蠶、全蝎、乳香、沒藥、桂枝、黃柏、甘草等。方中重用黃芪為君，補(bǔ)肺健脾，益氣行血。當(dāng)歸味重而氣輕，養(yǎng)血活血，健脾利濕；白芍養(yǎng)血斂陰，補(bǔ)而不膩；二者共為臣藥。川芎行氣活血，和血而不滯血；全蝎、僵蠶治風(fēng)化痰，散結(jié)通經(jīng)；乳香、沒藥通氣活血，不至耗傷氣血；桂枝溫通經(jīng)脈，使痰瘀易散；黃柏清肺潤燥；以上皆為佐藥。甘草為使，調(diào)和諸藥。凡RA具有氣血虧虛、痰瘀互結(jié)者均可用之。實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)，通痹顆?？赏ㄟ^對B細(xì)胞的抑制實(shí)現(xiàn)對體液免疫的抑制，可緩解佐劑性關(guān)節(jié)炎大鼠的關(guān)節(jié)腫脹度、關(guān)節(jié)炎指數(shù)評分，并且對下丘腦CRH、血漿ACTH水平及血清IL-1、TNF-α有一定的調(diào)節(jié)作用[22]。臨床研究證實(shí)，通痹顆?？梢燥@著降低RA患者血清VEGF及IL-6水平，并可降低CD4、CD4/CD3及免疫球蛋白，升高CD8、補(bǔ)體C3的水平，提示通痹顆粒有抑制體液免疫、調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫及補(bǔ)體系統(tǒng)、清除免疫復(fù)合物的功能[23]。

本研究結(jié)果提示在西醫(yī)規(guī)范治療的基礎(chǔ)上，聯(lián)合使用通痹顆粒可以有效緩解患者的癥狀、體征，改善炎癥活動(dòng)度及提高肺部通氣功能，并能顯著下調(diào)TGF-β1、KL-6等纖維調(diào)節(jié)因子水平，從而提高患者的生存質(zhì)量。